Время действия: Sorry, this page can’t be found.

Оценен срок действия вакцины «Спутник V»

МОСКВА, 12 дек — ПРАЙМ. Вакцина «Спутник V», предположительно, будет защищать от коронавируса около двух лет, вакцина Pfizer — 4-5 месяцев, но эти данные нужно проверить экспериментально, заявил директор центра Гамалеи Александр Гинцбург.

Вакцины могут вернуть цены на нефть к $60 за баррель

«Я могу только предполагать, нужны экспериментальные данные. Что касается нашей вакцины, та платформа, на которой она создана, на ней была сделана вакцина против Эболы, и там есть экспериментальные данные, доказывающие, что данный вакцинный препарат, аналогичный препарат дает защиту на протяжении двух лет минимум, может быть, и больше. На какой срок будет давать защиту вакцина Pfizer, трудно сказать, но исходя из общего механизма действия таких препаратов, надо думать, что срок защиты будет составлять не больше 4 — от силы 5 месяцев, хотя необходимо это экспериментально проверить», — сказал Гинцбург в эфире «Соловьев Live».

Также он заявил, что вакцина «Спутник V» на 96% гарантирует, что привитый не заболеет коронавирусом, если все же это случится, то болезнь пройдет в гораздо более легкой форме, чем в случае если прививки не было бы.

«Вакцина гарантирует на 96% то, что вы не заболеете, 4% — да, возможно»,- сказал Гинцбург в эфире программы «Соловьев Live».

Собянин расширил запись на вакцинацию от COVID для новых групп риска

Он уточнил, что если человек был привит, но попал в эти 4%, заболевание пройдет в гораздо более мягкой форме, скорее всего, в виде насморка, кашля, может быть с небольшой температурой, а в легкие возбудитель не опустится.

Минздрав России в августе зарегистрировал первую в мире вакцину для профилактики COVID-19, разработанную НИЦЭМ имени Гамалеи. Она получила название «Спутник V». Вакцина создана на изученной и проверенной платформе аденовирусных векторов человека, важными преимуществами которой являются безопасность, эффективность и отсутствие долгосрочных негативных последствий.

Побочные эффекты, появляющиеся при длительном приеме препаратов леводопы

Вот уже около 50 лет наиболее эффективным средством лечения болезни Паркинсона остается леводопа (L-ДОФА – левовращающий изомер аминокислоты дезоксифенилаланина). По эффективности она опережает любой другой противопаркинсонический препарат и даже нейрохирургическое вмешательство. Она обеспечивает наиболее гарантированный противопаркинсонический эффект, вызывая улучшение практически у 100% пациентов с болезнью Паркинсона. Ее приема не может избежать ни один пациент с болезнью Паркинсона, стремящийся максимально продлить период своей активной жизнедеятельности. Леводопа считается «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона. Она увеличивает продолжительность жизни пациентов. На сегодняшний день убедительных данных о нейротоксическом влиянии леводопы не существует. Более того, нельзя исключить способность небольших доз леводопы оказывать нейропротективное действие.

​

После приема внутрь леводопа проникает в мозг и превращается там функционирующими нервными клетками в дофамин, возмещая его дефицит. Современные препараты (такие как Наком или Мадопар) содержат комбинацию леводопы с ингибитором фермента ДОФА-декарбоксилазы, который блокирует метаболизм леводопы в периферических тканях, в результате чего большая часть леводопы попадает в головной мозг и снижается вероятность побочных действий, связанных с периферическим действием препарата. На ранней стадии болезни Паркинсона даже небольшие дозы леводопы зачастую дают серьезный эффект, почти полностью устраняя симптомы паркинсонизма. К сожалению, через несколько лет после начала лечения леводопой у значительной части больных реакция на препарат меняется: снижается продолжительность действия разовой дозы, появляются насильственные движения (дискинезии).

​

Больной принимает назначенную разовую дозу леводопы, она начинает действовать минут через 40 – у больного наступает период «включения», характеризующийся уменьшением симптомов паркинсонизма, а уже через 3–4 ч, а в последующем еще быстрее – уже через 2–2,5 ч – эффект препарата ослабевает – наступает период «выключения» со снижением двигательной активности.

Иногда «включение» и «выключение» сопровождаются непроизвольными (насильственными) движениями различного характера. В течение дня бывают также застывания при ходьбе, когда на несколько секунд или минут больной не может сдвинуться с места. Для больных с указанным расстройством особенную трудность могут представлять повороты или прохождение через относительно узкий дверной проем. Колебания двигательной активности, возможные в широком диапазоне – от избыточной двигательной активности на пике дозы до резкого ослабления двигательных возможностей в периоде «выключения», – в медицинской литературе называются моторными флуктуациями.

Различают несколько видов моторных флуктуаций. Феномен «истощения» конца действия дозы характеризуется постепенным предсказуемым частичным возвращением симптомов парксинсонизма к концу действия очередной дозы леводопы. Многие пациенты по мере истощения эффекта действия разовой дозы леводопы отмечают, кроме того, угнетение настроения, тревожность, потливость, сердцебиение, нарастание болевых ощущений и т.

д. («немоторные флуктуации»).

​

Со временем переход пациента из состояния «включения» в состояние «выключения» становится все более кратким и резким, что обозначается как феномен «включения–выключения».

​

Иногда период «выключения» наступает внезапно, независимо от времени приема препарата. Помимо вышеупомянутых флуктуаций возможно замедленное развитие «включения» или полное отсутствие «включения», когда прием очередной дозы не сопровождается улучшением клинической симптоматики или наступает недостаточно быстро.

​

На фоне «включения» (на пике дозы леводопы) могут возникать быстрые «танцующие» (хореиформные) движения, преимущественно вовлекающие верхнюю половину тела («дискинезия пика дозы»). Это своего рода ограничитель, требующий ослабления дофаминергической терапии, поскольку повышение дозы приведет к усилению дискинезий. В основе данного феномена лежит гиперчувствительность дофаминовых рецепторов.

​

Дистония периода «выключения» представляет собой насильственное, длительное, часто болезненное сведение мышц нижних конечностей, нередко с подошвенным сгибанием или подворачиванием стопы. Она, как правило, появляется ночью или утром до приема очередной дозы препарата и уменьшается при более продолжительной дофаминергической стимуляции, достигаемой назначением препарата леводопы с замедленным высвобождением (Мадопар ГСС), длительно действующего агониста дофаминовых рецепторов либо комбинацией леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы и ингибитором катехол-Ометилтрансферазы энтакапоном (Сталево).

у бПоскольку риск развития флуктуаций и дискинезий зависит от суммарной дозы препаратов леводопы, их принято назначать только при реальном снижении функциональных возможностей больного, которое препятствует его профессиональной или повседневной бытовой активности.

​

У более молодых больных (до 60 лет) колебания эффекта леводопы развиваются быстрее, поэтому момент назначения леводопы в этой возрастной категории пытаются оттянуть, начиная лечение с других противопаркинсонических препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (ропинирол, прамипексол, пирибедил, ротиготин), ингибиторов моноаминоксидазы – разагилин (Азилект) или селегилин (Юмекс). Дополнительно для усиления эффекта могут быть назначены амантадин и холинолитик (особенно при треморе покоя) или комбинация всех перечисленных препаратов. И только тогда, когда они уже не дают необходимого эффекта и не обеспечивают достаточной подвижности больного, к ним добавляют небольшие дозы леводопы. Вместе с тем, ряд специалистов полагают, что излишнее откладывание назначения леводопы не является оптимальной тактикой в ведении больных, так как нередко сопровождается недостаточным контролем симптомов. Между тем, адекватная коррекция двигательных функций является главным залогом лучших долгосрочных результатов лечения.

​

У пожилых с более низким риском развития флуктуаций и дискинезий принято сразу же назначать препараты леводопы. При этом следует придерживаться минимальной эффективной дозы, чего позволяет достичь добавление агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов моноаминоксидазы типа В или амантадина.

​

Периоды «выключения» и дискинезии бывают мучительными для пациентов, и у них может возникнуть соблазн облегчить свое состояние приемом внеочередной дозы леводопы или другого противопаркинсонического средства. Зачастую по механизму порочного круга это приводит к усугублению нестабильности состояния пациента. В силу этого любые изменения схемы лечения, особенно при флуктуациях, должны быть согласованы с лечащим врачом. Коррекция флуктуаций и дискинезий – сложная задача даже для опытного специалиста, и ее удается решить только при тесном взаимодействии врача и пациента.

Цель коррекции схемы лечения заключается в максимальном увеличении длительности периода «включения» в отсутствие или при минимальной представленности дискинезий. Заполнение пациентом дневника с указанием повседневной активности с интервалом 1 ч может помочь специалисту проанализировать соотношение периода «выключения» с дискинезиями, а также их появление относительно времени приема лекарственных препаратов.

​При уменьшении длительности действия леводопы (феномен «истощения» конца дозы) большинство специалистов вначале прибегают к дроблению дозы леводопы (уменьшению разовой дозы при сокращении интервала между приемами препарата) и переходу с препарата немедленного высвобождения на препарат с длительным высвобождением (Мадопар ГСС).

Кроме того, действие леводопы можно усилить, улучшая ее всасывание. Для этого препарат принимают как минимум за 60 мин до еды и не ранее чем через 2 ч после приема пищи. Кроме того, уменьшают потребление белка в течение дня (аминокислоты, образующиеся при распаде пищевых белков, конкурируют в кишечнике с леводопой за всасывание). Если этот прием не срабатывает, приходится последовательно добавлять один из агонистов дофаминовых рецепторов (предпочтительно с контролируемым высвобождением), ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энтакапон (с переходом на Сталево) или ингибитор моноаминоксидазы типа В.

​Последовательность назначения препаратов определяется индивидуально, в том числе с учетом риска побочных эффектов у каждого конкретного пациента.

​Застывания, развивающиеся в период «выключения», реагируют на приемы, уменьшающие фазу «выключения». Полезно обучение пациента приемам преодоления застываний путем ходьбы на месте, необычных танцевальных движений, перешагивания через воображаемую черту, проведенную на пути больного, или использования специальной трости с откидывающейся внизу тонкой металлической планкой, перешагивая через которую, пациент может тронуться с места.

​Другие рекомендации при застываниях:

• прекратите попытки продолжить движение;
• попытайтесь переминаться с одной ноги на другую;
• слегка согните ноги в коленях, оторвите стопу от пола и шагните вперед;
• посчитайте «раз, два, три» или скомандуйте себе «левой-правой, левой-правой»;
• напевайте ритмичную мелодию;
• представьте звук шагов по мостовой и поднимите ногу для того, чтобы сделать шаг;
• попытайтесь подражать ходьбе идущего впереди человека;
• если у вас есть проблема с преодолением узкого пространства, попытайтесь взглянуть за его пределы: вообразите себе то место, где вы окажетесь, минуя это пространство.

​В тех случаях, когда переход от «включения» к «выключению» становится непредсказуемым, возможен возврат к менее частому приему относительно больших доз леводопы («наслаивание доз»). Это приведет, с одной стороны, к увеличению периода «включения» в дневной период, когда пациенту надо активно действовать; с другой стороны, период «выключения» также увеличится, но передвинется на вечернее время и станет более предсказуемым. Лечение флуктуаций типа «включения–выключения» усложняется, когда период «включения» сопровождается дискинезиями. В этих случаях однозначно удовлетворительного решения может не быть, и сам пациент должен решить, смириться ли ему с гиперкинезами во время «включения» или страдать от длительного периода «выключения». Обычно пациенты выбирают первое.

​В тех случаях, когда с помощью лекарственных средств не удается добиться достаточного эффекта, прибегают к стереотаксическим операциям (постоянной стимуляции определенных зон в базальных ганглиях) (см. ниже). Альтернативой могут быть подкожное введение апоморфина, введение геля с леводопой/карбидопой (дуодопой) в двенадцатиперстную кишку.

Но иногда полностью избавиться от моторных флуктуаций не удается. Тогда остается приспособиться к ним: все необходимые вам дела вы делаете в часы, когда чувствуете себя лучше, остальные часы проводите за занятием, не требующим движений: чтением, просмотром телепередач, прослушиванием радио.

​В отечественной клинической практике у пациентов с болезнью Паркинсона часто применяют лекарственные средства, эффективность которых при этом звболевании убедительно не доказана. Часто это так называемые «сосудистые препараты», нередко вводимые внутривенно капельно. Их назначение часто обосновывается наивными и архаичными представлениями о связи болезни Паркинсона с «плохими сосудами головного мозга», которые у большинства пациентов, даже преклонного возраста, существенно не страдают. Положительный опыт их применения, если он и существует, объясняется не чем иным, как эффектом плацебо.

Эффект плацебо достигается верой пациента во врача, неправильно донесенной или неточно воспринятой информацией, силой традиций, а иногда и отчаянием пациента в методах классической медицины. Специалисты, занимающиеся лечением болезни Паркинсона, прекрасно знают, что значительная часть больных хорошо реагирует на плацебо, но этот эффект никогда не бывает стойким. Важнее всего, чтобы неэффективные препараты и другие методы лечения не препятствовали проведению адекватной терапии заболевания, промедление с которым может иметь неблагоприятные долговременные последствия.

В целом, пациенты с болезнью Паркинсона должны соблюдать осторожность при применении любых лекарственных средств, некоторые из которых несут опасность ухудшения их состояния. Прежде всего это относится к нейролептикам, таким как галоперидол, трифтазин, этаперазин, клопиксол, оланзапин (Зипрекса), рисперидон (Рисполепт). Даже такие сравнительно мягкие препараты, как сульпирид (Эглонил), тиоридазин (Сонапакс), тералиджен, при регулярном приеме могут вызвать значительное ухудшение.

То же можно сказать и о ряде препаратов, широко применяющихся в неврологической и терапевтической практике, но способных блокировать дофаминовые рецепторы и усиливать симптомы паркинсонизма: циннаризине (включая комбинированные препараты циннаризина и пирацетама, например, Омарон или Фезам), метоклопрамиде (Церукал), пипольфене. Препараты железа, назначаемые при железодефицитной анемии, могут снижать эффективность леводопы и нередко требуют увеличения ее дозы.

Будьте осторожны с препаратами, которые вызывают седативный эффект, включая снотворные, особенно если они обладают длительным действием (например, феназепам). При их применении сообщайте лечащему врачу о выраженности седативного эффекта, возможном усилении симптомов в дневное время. С другой стороны, такие «ноотропные» препараты, как пирацетам или фенотропил, способны у некоторых пациентов вызвать возбуждение.

​Наконец, следует иметь в виду, что при оперативных вмешательствах, проводимых по поводу сопутствующих заболеваний, для наркоза нередко используют ингаляционные анестетики – препараты с сильнейшим седативным эффектом, способные вызывать искусственную кому, необходимую для проведения хирургического вмешательства. У пожилых людей они могут спровоцировать спутанность сознания. Некоторые хирургические операции могут быть проведены под действием менее опасных препаратов, при некоторых состояниях можно обойтись без хирургического вмешательства. Спросите лечащего врача об альтернативных способах лечения, прежде чем выбрать хирургическое вмешательство.

​Список препаратов, способных вызвать ухудшение у пациентов с болезнью Паркинсона, весьма обширен, поэтому имеет смысл перед началом регулярного приема нового препарата, даже если он выписан по поводу иного заболевания, посоветоваться с неврологом.

Быстрый прогресс в изучении патогенеза болезни Паркинсона, а также развитие новейших медицинских технологий (в частности, методика подсаживания стволовых клеток, способных занять место гибнущих клеток, или генетическая терапия) позволяют надеяться, что в ближайшее десятилетие будет найден способ существенно замедлить прогрессирование этого заболевания.

​Для извлечения максимальной пользы от визита к врачу попробуйте придерживаться следующих несложных рекомендаций:

• Большинство врачей приветствует, если вы познакомитесь с информацией, касающейся вашего заболевания. Это поможет вам участвовать в принятии решений по поводу терапии, вы сможете более точно сформулировать свои жалобы.
• Заранее составьте список вопросов к врачу, которые у вас возникли.
• Не откладывайте надолго визит к врачу, который вас наблюдает, особенно если чувствуете ухудшение или осложнения лечения.
• На каждый визит берите с собой все лекарственные препараты, которые вы сейчас принимаете.
• Не принимайте перед визитом к врачу какоголибо дополнительного средства – врачу важно видеть, как работает та схема терапии, на которой вы находитесь в данное время.
• Во время визита будьте откровенны с врачом.
• Не бойтесь задавать вопросы и обсуждать с врачом те симптомы, которые, на ваш взгляд, не связаны с болезнью Паркинсона.
• Записывайте ответы на ваши вопросы, рекомендации врача, чтобы не забыть.
• Важно понимать, что вы не остались один на один с вашим заболеванием: существует много специалистов, способных вам помочь.

срок действия сертификата соответствия на продукцию | какой срок действия сертификата соответствия | срок действия сертификата соответствия тр тр

Хоть это и не совсем наша сфера, можем сказать, что нормативного документа, однозначно указывающего на то, что продавец обязан хранить сертификаты на уже проданный товар, не существует. В основных документах, регулирующих правила продажи товаров, указывается только обязанность продавца при продаже ознакомить покупателя (по его требованию) с документами, подтверждающими соответствие товаров установленным требованиям: — Федеральный закон от 30. 12.2006 № 271-ФЗ «О розничных рынках и о внесении изменений в Трудовой кодекс Российской Федерации», ст 21, п.2, пп.2:  «в случаях, установленных законодательством Российской Федерации, иметь в наличии документы, подтверждающие соответствие товаров установленным требованиям (сертификат или декларацию о соответствии либо их копии, заверенные в установленном порядке), товарно-сопроводительные документы;» — Постановление Правительства РФ от 19.01.1998 № 55 «Об утверждении Правил продажи отдельных видов товаров…», п.12: Продавец обязан по требованию потребителя ознакомить его с товарно-сопроводительной документацией на товар, содержащей по каждому наименованию товара сведения об обязательном подтверждении соответствия согласно законодательству Российской Федерации о техническом регулировании (сертификат соответствия, его номер, срок его действия, орган, выдавший сертификат, или сведения о декларации о соответствии, в том числе ее регистрационный номер, срок ее действия, наименование лица, принявшего декларацию, и орган, ее зарегистрировавший). Эти документы должны быть заверены подписью и печатью поставщика или продавца с указанием его места нахождения (адреса) и телефона. Однако, есть некоторые нюансы, которые могут быть важными. Например, если вы являетесь владельцем (т.е. являетесь заявителем) декларации соответствия, оформленной по ТР ТС 010/2011 О безопасности машин и оборудования, то важно знать следующее: «Заявитель обязан хранить декларацию о соответствии и доказательственные материалы в течение десяти лет с момента окончания срока действия декларации о соответствии.» (ст. 10, п.4 ТР ТС 010/2011). Похожая ситуация и в ТР ТС 016/2011 О безопасности аппаратов, работающих на газообразном топливе: «Техническая документация, включая документы, подтверждающие соответствие на территории государств — членов Таможенного союза, должна храниться: — на газоиспользующее оборудование — у изготовителя (лица, выполняющего функции иностранного изготовителя) в течение не менее 10 лет со дня снятия (прекращения) с производства этого оборудования; — партию газоиспользующего оборудования (единичное изделие) — у продавца (поставщика), изготовителя (лица, выполняющего функции иностранного изготовителя) в течение не менее 10 лет со дня реализации последнего изделия из партии. » Поэтому советуем, если ваша продукция попадает под какой-либо ТР ТС, и вы являетесь заявителем (держателем сертификата/декларации) досконально изучить условия профильного техрегламента.

Наталья, специалист Новотест 24.04.2013

Срок действия медицинской справки для водителя

Медицинская справка — обязательное условие для получения водительского удостоверения. Кроме того, справка понадобится при замене, возврате прав, открытии новой категории, а также в случае обнаружения медицинских противопоказаний у лиц, которые работают водителями.

Порядок и сроки оформления, перечень обследований, стоимость медсправки водителя >>>

Срок действия медицинской справки для водителя

Новые медицинские справки по образцу 003-В/У начали действовать с 1 июля 2016 года и заменили предыдущую форму Ф№083/У-89, действующую с 2010 года.  В обновленном бланке теперь отсутствует строка «срок действия», поэтому совершенно не очевидно, в течение какого времени действительна медицинская справка на права.

В интернете предлагается крайне противоречивая информация на этот счет. Называются сроки в один, в два, в три года. Некоторые полагают, что срок действия медицинской справки для водителя должен соответствовать сроку действия водительских прав, а значит ее не нужно менять в течение 10 лет. Это предположение неверно.

Сколько же действует справка на водительские права? Новая медицинская справка 003-В/У будет действительна в течение 1 календарного года со дня ее получения. Этот срок установлен Приказом Министерства здравоохранения №344н от 15 июня 2015 года.

В новом бланке этот срок указываться не будет (только дата выдачи). Срок действия медицинской справки для водителя никаким образом не влияет на срок действия водительского удостоверения.

Справку 003-В/У можно использовать до полного окончания срока ее действия (12 месяцев с момента выдачи). Документ действителен в отделениях ГИБДД даже в последний день.

 

Медицинские справки, выданные ранее со сроком действия 2 или 3 года, действительны до окончания этих сроков. В старых бланках время действия справки прописано справа от фотографии водителя.

Ответственность за отсутствие справки 003-В/У

Правилами дорожного движения не регламентировано обязательное наличие медицинской справки в процессе управления ТС, поэтому взыскание штрафа за ее отсутствие невозможно. Однако если справка отсутствует или просрочена, получить водительское удостоверение в случаях замены, утери или возврата невозможно.

Справка на права не оформляется в случае отказа от прохождения того или иного медицинского освидетельствования, предусмотренных законодательством.

Крайне не рекомендуется покупать фальшивые справки и справки без прохождения врачей. При выяснении этого факта водительское удостоверение, выданное на основании такого «документа», станет недействительным.

 

Процедура получения медицинской справки 003-В/У не потребует много времени и усилий, если вы обратитесь в один из центров «Медкомиссия №1». Филиалы сети находятся в 8 районах Санкт-Петербурга. Работают все необходимые врачи. Справка выдается в строгом соответствии с Постановлением Правительства N1396.

Порядок и сроки оформления, перечень обследований, стоимость медсправки водителя >>>

противотревожный препарат для лечения заболеваний нервной системы

Оригинальный анксиолитический (противотревожный) препарат.

Афобазол является небензодиазепиновым анксиолитиком и обладает новым механизмом действия: через систему сигма-рецепторов он способен активизировать естественную противотревожную защиту нервных клеток («система эндогенного анксиолизиса»).

Афобазол обладает особым клиническим профилем, отличным от всех других противотревожных средств:

1. эффект развивается с первой недели приема и сохраняется после завершения лечения;
2. не вызывает дневной сонливости, зависимости и привыкания, а также синдрома «отмены»;
3. обладает не только противотревожным, но и активирующим эффектом;
4. подходит для лечения нарушений сна, связанных с тревогой, а также предменструального синдрома и синдрома «отмены» при отказе от курения;
5. совместим с большинством других соматотропных препаратов, не взаимодействует с этанолом.

Вопрос-Ответ

Можно ли принимать Афобазол вместе с растительными успокаивающими препаратами и глицином?

Афобазол не взаимодействует с седативными средствами растительного происхождения и глицином, поэтому может приниматься совместно. Тем не менее, при проведении комбинированной терапии следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Какая максимальная продолжительность курса терапии Афобазолм?

Афобазол не накапливается в организме, не вызывает привыкания и зависимости, что делает возможным безопасное проведение длительных курсов терапии. Длительность курсового применения препарата обычно составляет 2–4 недели, при необходимости длительность лечения может быть продолжена до 3 месяцев. Как правило, продолжительность курса зависит от исходного состояния, его изменения на фоне терапии, сопутствующих заболеваний, наличия внешних стрессогенных факторов. По завершении курса терапии необходимо проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о дальнейшей тактике терапии.

Как часто можно повторять курсы приема Афобазола? Какой перерыв нужно делать между курсами?

Афобазол можно принимать без перерыва в течение 3 месяцев. После прекращения лечения эффект препарата сохраняется в течение 1-2 недель. Продолжительность перерывов между курсами терапии зависит от Вашего состояния и определяется в каждом отдельном случае лечащим врачом на основании результатов оценки Вашего состояния.

Совместим ли Афобазол с алкоголем?

Одновременный прием Афобазола и алкоголя не противопоказан. Однако необходимо помнить, что алкоголь может оказывать неблагоприятное действие на состояние центральной нервной системы, в том числе при наличии тревожных расстройств. Кроме того, употребление высоких доз алкоголя вредно для организма и может усиливать симптомы различных заболеваний.

Здравствуйте, возможно ли применение Афобазола вместе с противозачаточными таблетками?

Взаимодействия Афобазола и пероральных противозачаточных средств не выявлено, совместное применение не противопоказано.

Через какое время можно планировать беременность после отмены препарата?

Афобазол достаточно быстро выводится из организма. В то же время, после отмены любого препарата необходимо удостовериться в том, что симптомы состояния, из-за которого препарат назначался, полностью прошли и нет необходимости в продолжении лечения этим или каким-нибудь другим препаратом. Поэтому мы рекомендуем планировать беременность не ранее чем через 2 недели после отмены препарата.

Скажите, можно ли принимать Афобазол при беременности? Заранее спасибо

Во время беременности противопоказано применение многих лекарственных средств, в т.ч. Афобазола. Несмотря на то, что, по данным экспериментальных исследований, Афобазол не оказывает негативного воздействия на развитие плода у животных, у беременных женщин эффекты Афобазола достаточно не изучены.

Здравствуйте, можно ли принимать Афобазол при вождении автомобиля?

Афобазол не оказывает седативного действия, а также не вызывает ухудшения концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поэтому может приниматься людьми, управляющими транспортным средством, деятельность которых требует повышенного внимания и быстрого реагирования.

Можно лип применять препарат у детей?

Согласно утвержденной инструкции, Афобазол не применяется у детей до 18 лет, т.к. специальных исследований у этой категории лиц не проводилось.

Здравствуйте, можно ли принимать афобазол при приеме антидепрессантов?

Одновременное применение Афобазола и антидепрессантов не противопоказано.

А может препарат помочь при первом употреблении?

Препарат Афобазол уменьшает выраженность тревожных расстройств различного происхождения. Терапевтический эффект развивается не сразу, а постепенно. И хотя первое улучшение может ощущаться довольно быстро, заметный эффект наступает на 5-7й дни лечения. Оптимальная продолжительность курса терапии – 2-4 недели, при необходимости прием Афобазола может быть продолжен до 3 месяцев.

Можно ли принимать Афобазол во время лактации?

В связи с отсутствием клинических данных по применению Афобазола во время кормления грудью, не следует принимать препарат во время лактации. При необходимости его приема следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Какие побочные реакции может вызывать Афобазол?

К побочным эффектам Афобазола относятся: аллергические реакции, в редких случаях описано возникновение головной боли, которая обычно проходит самостоятельно и не требует отмены препарата.

В каких случаях противопоказано применение Афобазола?

Прием Афобазола противопоказан при индивидуальной непереносимости препарата, во время беременности, в период грудного вскармливания, а также детям в возрасте до 18 лет.

Использование функции «Экранное время» на iPhone, iPad или iPod touch

С помощью функции «Экранное время» можно в режиме реального времени получать доступ к отчетам, в которых показано, как долго вы проводите с iPhone, iPad или iPod touch. Также можно устанавливать различные ограничения для тех аспектов, которыми требуется управлять.

Функция «Экранное время» позволяет узнать, сколько времени вы и ваши дети проводите в приложениях, на веб-сайтах и других ресурсах. Таким образом вы можете принимать более рациональные решения о том, как использовать устройства, и при необходимости устанавливать ограничения. Узнайте, как использовать средства родительского контроля для управления устройством ребенка.

Включение функции «Экранное время»

1. Перейдите в раздел «Настройки» > «Экранное время».
2. Нажмите «Включить Экранное время».
3. Нажмите «Продолжить».
4. Выберите «Это мой [устройство]» или «Это [устройство] моего ребенка».

После включения функции «Экранное время» вы увидите отчет об использовании устройства, приложений и веб-сайтов. Если это устройство вашего ребенка, вы можете настроить функцию «Экранное время» и задать параметры прямо на его устройстве или сделать это на своем с помощью функции «Семейный доступ». После настройки устройства ребенка функцию «Семейный доступ» можно также использовать для просмотра отчетов и настройки параметров прямо со своего устройства.

Функция «Экранное время» также позволяет задать специальный код-пароль для защиты заданных параметров, чтобы только вы могли добавлять время и вносить изменения. Обязательно выберите код-пароль, не совпадающий с тем, который используется для разблокировки вашего устройства. Чтобы изменить код-пароль на устройстве вашего ребенка, перейдите в раздел «Настройки» > «Экранное время» [имя вашего ребенка]. Затем нажмите «Изменить код-пароль Экранного времени» или «Выключить код-пароль Экранного времени» и подтвердите изменения с помощью Face ID, Touch ID или кода-пароля устройства.

Если вы забыли код-пароль Экранного времени, обновите устройство до последней версии iOS или iPadOS, а затем сбросьте код-пароль.

Установка кода-пароля для функции «Экранное время»

Вы можете установить код-пароль, чтобы только вы могли менять параметры функции «Экранное время» и выделять дополнительное время, когда исчерпываются лимиты приложений. Используйте эту функцию, чтобы установить ограничения конфиденциальности и контента для устройства вашего ребенка. Действия по настройке код-пароля для функции «Экранное время» зависят от того, используется ли функция «Семейный доступ».

Если вы управляете учетной записью ребенка с помощью функции «Семейный доступ»

1. Перейдите в меню «Настройки» и выберите функцию «Экранное время».
2. Прокрутите вниз и выберите имя ребенка в разделе «Семья». 
3. Нажмите «Включить Экранное время», затем нажмите «Продолжить». 
4. Настройте параметры «В покое», «Лимиты приложений» и «Контент и конфиденциальность» в соответствии со всеми ограничениями, которые необходимо установить для ребенка, или нажмите «Не сейчас». 
5. Нажмите «Использовать код-пароль», а затем при появлении запроса введите код-пароль. Введите код-пароль повторно для подтверждения. 
6. Введите идентификатор Apple ID и пароль. С их помощью можно сбросить код-пароль, если вы забудете его. 

Если вы не управляете учетной записью ребенка с помощью функции «Семейный доступ»

1. Убедитесь, что настраиваете устройство ребенка.
2. Перейдите в меню «Настройки» и выберите функцию «Экранное время».
3. Нажмите «Включить Экранное время», затем нажмите «Продолжить». 
4. Выберите вариант «Это [устройство] моего ребенка».
5. Настройте параметры «В покое», «Лимиты приложений» и «Контент и конфиденциальность» в соответствии со всеми ограничениями, которые необходимо установить для ребенка, или нажмите «Не сейчас». 
6. Нажмите «Использовать код-пароль», а затем при появлении запроса введите код-пароль. Введите код-пароль повторно для подтверждения. 
7. Введите идентификатор Apple ID и пароль. С их помощью можно сбросить код-пароль, если вы забудете его.

Просмотр отчета и установка ограничений

Функция «Экранное время» предоставляет отчет об использовании устройства, открытых приложениях и посещенных веб-сайтах. Чтобы просмотреть отчет, перейдите в меню «Настройки» > «Экранное время» и нажмите «См. всю активность» под графиком. Здесь вы можете просмотреть сведения об использовании, задать ограничения для приложений из категории «Часто используемые» и посмотреть, сколько раз вы брали устройство в руки или получали уведомления.

Если на вашем устройстве включена функция «Учет на всех устройствах», вы можете просматривать сведения об общем использовании всех устройств, на которых выполнен вход с помощью вашего идентификатора Apple ID и пароля.

Управление параметрами функции «Экранное время»

Перейдите в раздел «Настройки» > «Экранное время». Затем нажмите «См. всю активность», выберите категорию из списка ниже и установите ограничения. Вот список настроек, которыми можно управлять с помощью функции «Экранное время».

В покое

В периоды, запланированные для режима «В покое» с помощью приложения «Настройки», доступны только телефонные вызовы и разрешенные вами приложения. Режим «В покое» применяется ко всем устройствам, на которых включена функция «Экранное время». А за 5 минут до его запуска вы получаете напоминание. Если вы установили код-пароль для функции «Экранное время», для режима «В покое» будет отображаться дополнительный параметр — «Блокировка в покое». Если выбран этот параметр, при нажатии кнопки «Попросить больше времени» после перехода в режим «В покое» можно ввести код-пароль, чтобы разрешить использование приложения на протяжении 15 минут, одного часа или целого дня. В учетной записи ребенка можно один раз нажать кнопку «Еще 1 минута» или кнопку «Попросить больше времени», чтобы отправить в учетную запись родителя запрос на утверждение.

Лимиты приложений

С помощью параметра «Лимиты приложений» можно задавать ежедневные ограничения для категорий приложений. Например, в рабочее время можно сделать доступными только приложения из категории «Производительность», но не из категорий «Социальные сети» и «Игры». Значения параметра «Лимиты приложений» сбрасываются каждый день в полночь. Вы можете удалить их в любое время.

Ограничения общения

Управляйте кругом лиц, с которыми могут общаться ваши дети в течение всего дня и в режиме «В покое». Эти ограничения применяются к контактам в приложениях «Телефон», FaceTime, «Сообщения» и iCloud. Здесь вы также можете выбрать и контролировать контакты, которые будут доступны на часах Apple Watch, объединенных в пару с помощью функции «Семейная настройка». Связь с известными номерами экстренных служб, указанными вашим оператором сотовой связи на iPhone или Apple Watch, всегда разрешена. Для использования этой функции необходимо включить контакты iCloud.

Разрешенные всегда

Доступ к определенным приложениям может требоваться даже в период действия режима «В покое» или при выборе лимита «Все приложения». Приложения «Телефон», «Сообщения», FaceTime и «Карты» разрешены по умолчанию, но при необходимости для них также можно установить ограничения.

Ограничения конфиденциальности и контента

Вы сами решаете, какой тип контента может отображаться на вашем устройстве. Блокируйте неуместный контент, возможность совершать покупки и загружать файлы, а также управляйте настройками конфиденциальности с помощью параметра Ограничения конфиденциальности и контента.

Дата публикации: 12 апреля 2021 г.

Прививка от коронавируса: срок действия, побочные эффекты, где делать

ТОМСК, 16 янв – РИА Томск. Массовая вакцинация населения от коронавируса стартовала в Томской области. Есть ли противопоказания, какие побочные эффекты возможны, хватит ли одной прививки на всю жизнь и избавляет ли она от необходимости носить маску, РИА Томск рассказала начальник отдела медицинской профилактики облдепартамента здравоохранения Римма Волошина.

Ранее сообщалось, что вакцинация от COVID-19 в Томской области стартовала 11 ноября 2020 года. Первые прививки предназначались медработникам, а позднее – педагогам. К середине января в регион поступило 7 042 дозы вакцины «Гам-КОВИД-вак» (торговая марка «Спутник-V»). К марту их общее число должно составить 53 тысячи доз. В регионе открыт онлайн-сервис для предварительной записи на вакцинацию.

Как сделать прививку

– Римма Александровна, расскажите, кто имеет право на бесплатную прививку?

– Вакцина поставляется бесплатно министерством здравоохранения, поэтому она ставится бесплатно, а право на такую прививку имеют все желающие старше 18 лет, проживающие в Томской области.

– Что нужно сделать, чтобы вакцинироваться?

© РИА Томск. Таисия Воронцова – Для этого есть несколько способов: жители сами выбирают наиболее удобный для них. Например, это обращение в медицинскую организацию по месту прикрепления. Также гражданин может оставить заявку на сайте, после чего эти списки обрабатываются и данные направляются в ту медицинскую организацию, где гражданин изъявил желание привиться, после чего его приглашают на вакцинацию.

Кроме того, можно позвонить на горячую линию департамента здравоохранения по телефону 8 (3822) 516-616 и сообщить о своем желании вакцинироваться. Сейчас решается вопрос о возможности записи на прививку через портал госуслуг.

– Человек сделал прививку, может ли он на следующий день идти на работу и заниматься своими обычными делами?

– Конечно. После проведения прививки человек работает, больничного листа не предполагается.

– Есть мнение, что после вакцинации необязательно носить маску. Так ли это?

– Нет, наоборот надо поберечься: после введения вакцины нужно продолжать носить маску, пользоваться антисептиками, соблюдать дистанцию и избегать массовых мероприятий. Выработка иммунитета происходит только спустя три недели после первого этапа и еще спустя три недели от второго этапа. В итоге у нас только через 42 дня после вакцинации вырабатывается достаточное количество антител для защиты.

В этот период, а особенно в первые дни после прививки, надо исключить переохлаждение, посещение бани, злоупотребление алкоголем, исключить прием продуктов питания, которые вызывают аллергические реакции.

Побочные эффекты и срок действия

– Какие возможны побочные действия от вакцины?

– По мере того, как мы начали прививать жителей Томской области (с октября 2020 года. – Ред.) побочных реакций не наблюдается. Также тяжелых осложнений и летальных случаев среди поставивших прививку зафиксировано не было. Да, есть температурная реакция в течение одного-двух дней, но это считается нормой. Как и на введение любого препарата, возможна аллергическая реакция. 

– В каком случае после прививки нужно обратиться к врачу?

– Обращаться к врачу стоит в случае температуры выше 40 градусов, каких-то судорожных проявлений либо сильной аллергической реакции, например, генерализованной сыпи, отеков.

– Какие противопоказания, кроме детского возраста, имеются у данной вакцины?

– Это тяжелые аллергические реакции, гиперчувствительность, острые инфекционные и неинфекционные заболевания в стадии обострения, а также беременность и грудное вскармливание.

© предоставлено компанией «ЦОЛТ» Решение о вакцинации принимает врач-терапевт, который предварительно осматривает пациента.

– Если человек уже переболел коронавирусом, есть ли ему смысл делать прививку от этого заболевания?

– Смысл есть. Считается, что после заболевания вырабатывается недолгий иммунитет – от трех до шести месяцев, поэтому после перенесенного заболевания, конечно, необходимо вакцинироваться.

– Нужно ли тестироваться на наличие антител перед прививкой?  

– Такое тестирование не предусмотрено. Если человек сам желает узнать уровень антител, то это его право.

– Какой срок действия вакцины?

– Учитывая, что иммунитет после прививки краткосрочный, то, как и вакцинация от гриппа, вакцинация от коронавируса будет проводиться ежегодно.

Есть ли варианты?

– Если человек хочет поставить импортную вакцину, то есть ли такая возможность в Томской области?

– В России зарегистрировано две вакцины: «Гам-КОВИД-вак» и «ЭпиВакКорона». В Томскую область поставляется пока только «Гам-КОВИД-вак», когда будет поставляться и вторая вакцина, будем предлагать жителям альтернативную вакцинацию.

По поводу импортной вакцины информацией о наличии и стоимости не располагаю.

– Когда появится вакцина для детей?

– У детей коронавирус проходит в другой, более благополучной форме, поэтому сейчас все силы брошены на разработку вакцины для взрослых.

Разработка вакцины для детей ведется, но пока ее нет, нужно соблюдать обычные меры безопасности, такие как избегать массового скопления людей, не общаться с больным человеком, использовать средства индивидуальной защиты.

Время до начала действия варденафила: ретроспективный анализ основных исследований препаратов диспергируемых во рту и покрытых пленкой таблеток

РЕЗЮМЕ

Введение

Пациенты и врачи считают быстрое начало действия важным признаком пероральной фармакотерапии при эректильной дисфункции.

Цель

Изучить время до начала действия нового препарата варденафила в виде диспергируемых во рту таблеток (ODT).

Методы

Апостериорный интегрированный анализ был проведен на данных двух 12-недельных двойных слепых многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы с использованием 10 мг варденафила ODT.Данные для таблеток варденафила, покрытых пленочной оболочкой, были получены в результате ретроспективного интегрированного анализа на 12-й неделе четырех двойных слепых многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы с фиксированными дозами в параллельных группах. Временные интервалы (с шагом 15, 30 и 60 минут, до ≥6 часов после приема исследуемого лекарства) были определены для периода между приемом дозы и началом половой жизни (с намерением полового акта).

Основные показатели результатов

Было подсчитано общее количество попыток полового акта и процент успешных ответов на вопрос 3 профиля сексуальных контактов (SEP3) для каждого временного интервала.

Результаты

В течение 15 минут после введения дозы средние показатели успешности SEP3 для каждого пациента составили 62,5% (ODT варденафила) по сравнению с 29,4% (плацебо), с соответствующими общими показателями успеха SEP3 59,8% и 38,2%. В этот временной интервал 5,3% против 2,8% всех попыток сексуальной активности были инициированы субъектами, принимавшими варденафил ODT (n = 89) или плацебо (n = 62), соответственно.

Через 16-30 минут после введения дозы показатели успешности SEP3 составили 65,3% и 32,6% (в среднем на пациента) и 70,2% и 51,0% (в целом) для ODT варденафила по сравнению сплацебо, соответственно, с соответствующими 10,4% и 8,7% попыток сексуальной активности, предпринимаемыми субъектами, принимающими варденафил ODT (n = 170) или плацебо (n = 118).

Сопоставимые результаты наблюдались для таблеток варденафила 10 и 20 мг, покрытых пленочной оболочкой, через соответствующие интервалы времени.

Выводы

Варденафил ODT демонстрирует быстрое начало действия, сравнимое с действием таблеток варденафила, покрытых пленочной оболочкой. У тех мужчин, которые начинают половую жизнь в течение 30 минут после приема дозы, большинство сексуальных попыток приводят к успешному половому акту. Debruyne FMJ, Gittelman M, Sperling H, Börner M и Beneke M. Время до начала действия варденафила: ретроспективный анализ основных испытаний таблеток, диспергируемых во рту, и таблеток с пленочным покрытием. J Sex Med 2011; 8: 2912–2923.

время действия — испанский перевод — Linguee

Это t h e время действия n o w . европарл.europa.eu	Ha ll egad o el momento de actar . europarl.europa.eu
Интрадермотерапия — это приложение […] продуктов, способных вызывать липолиз — расщепление клеточного жира […] -, позволяя получить длительное время действия e r a n d . clinicashalon.com.br	Интрадермотерапия — Es la aplicacin de productos […] capaces de provocar la liplisis — ruptu ra de la clula grasa -, lo […] que perm it e un ma yor tiempo de accin y efec to p ro longado. clinicashalon.com.br
I t i s время действия ? fo r Лучшая жизнь для всех. infosurhoy.com	E s el момент d e l a accin .. . p или una m ej или vida […] пунктов задач. infosurhoy.com
IPv6 в Чили: T h e время действия i s a rolved lacnic.нетто	IPv6 e n Чили : E l momento de actar ha llega d o lacnic.net
I t s время действия i s o f 12 часов. lamosan.com	S u Tiempo de accin e s d e 1 2 hor as . lamosan.com
То же самое применяется, если у клиента нет общей юрисдикции в Германии, или постоянного места жительства, или […] обычное место жительства t h e время действия a r e не известно. weppo.com	Lo mismo se aplica a clientes que no se […] encuentren bajo la jusdicin alemana o cuyo domicilio o residence […] Habitua l en e l momento del procso se a de sc onocido. weppo.com
При изучении Гвадалахары время действия , e xa горнодобывающая промышленность, как люди […] организуются сами и технические и политические процессы […] , в идеале будут найдены решения на будущее. adaptingtoscarcity.org	El e st udio de Guad al ajara e n est a fase d e accin, c mo la ge nt e se organization […] y la tcnica y loscesses polticos resolven, […] pueda serposible a descubrir soluciones para el futuro. адаптируется к малому количеству.org
Затем происходит, что ускорение […] одинаковые по величине an d i n время действия a t t he одинаковые расстояния antidogma.ru	Resulta que una misma […] aceleracin (en va lor y en el tiempo de s u accin s obr e l os mi sm os interval antidogma.ru
T h e действие времени a n d внутренние причины разрушения, такие […] как коррозионное действие металлоокислотных чернил или плохое […] качеств бумаги в сочетании с ненадлежащими экологическими условиями установки нанесли большой ущерб документальному и библиографическому наследию. барбачано-бени.com	[…] como la accin co rrosiva de las tintas metaloacidas o la дефицит […] calidad del papel, unido a veces a insuficientes condiciones de instalacin, han ocasionado grandes de deтиорос al patrimonio Documental y bibliogrfico. barbachano-beny.com
F / Те из-за me r e действие времени , a nd в случае товаров […] полностью или частично погружены в воду на постоянной основе, те […] приписывается простому действию волн или обычных токов. segurosdesaludaraiz.com	F / Los de bi dos a la me ra accin del tiempo, y e n el cas o de bienes […] всего o parcialmente sumergidos de forma permanente, […] los imputables a la mera accin del oleaje o corrientes ordinarios. segurosdesaludaraiz.com
Также в вашем распоряжении […] отчет в реальном времени обо всех задачах, запущенных в вашей системе, показывая ty p e действий , time , d at e, и IP-адреса вовлеченный. dinahosting.com	Adems, tienes a tu Disicin un informe en […] tiempo re al de to da s las tareas que se efectan en tu sistema, espec if icand oc ad a accin, fe cha , hora e IP s Impactadas. dinahosting.com
За короткое время s pa c e времени , action w a s эффективно взятые в отличном духе сотрудничества […] среди администраций. europarl.europa.eu	E np oco tiempo se han real is ado con e fi caci a actaciones e n un cl ima de exc el ente […] cooperacin entre administraciones. europarl.europa.eu
Комитет считает, что определение «результата» требует дальнейшего уточнения, поскольку термин […] из них практически […] all activi ti e s of t h e Организация, независимо от того, являются ли они основными или вспомогательными функциями; продолжающиеся услуги или o n e — временное действие ; e как легко измеримо […] или трудно поддается количественной оценке. daccess-ods.un.org	La Comisin Consultiva opina que es necesario Precisar ms la definicin de «producto», puesto que este trmino abarca prcticamente todas las […] actividades de la Organizacin, ya […] sean actividades sustantivas o de apoyo o servicios pe rm anent es o medidas t oma das p o r un as ola vez yy as ean f ciles de medir o difciles de […] cuantificar. daccess-ods.un.org
Проект состоит из проектирования, поставки […] и commissio ni n g из a co ntrol center, который обеспечивает наблюдение и re a l — time action i n r восторг перед […] опорная сеть связи. abengoa.es	El proyecto consiste en el DISEO, […] suministro y puesta en […] servi ci o de u n cen tr o de c on trol que allowa la s uperv isi n y actacin e n tiempo rea ls obre l a красный […] troncal de comunicaciones. abengoa.es
По возможности диаграмма […] характеризует положение na tu r e из t h e , указывая, является ли оно o n e — time action o r a резерв […] будет внедряться на постоянной основе. daccess-ods.un.org	Si se da el caso, en el cuadro se especifica el ti po de di sposicin, […] es decir, si se trat a de un a medida p untu al o si se ha de aplicar d e manera c on tinuada. daccess-ods.un.org
Пьесы подверглись […] к жесткому греческому р ul e s of s i ng l e action , time a n d единиц места. preparatemadrid.es	Лас-обрас представляют собой некоторые из […] rgidas r eglas de unas n icas un idad es d e accin , tiempo y lug ar . preparatemadrid.es
Пока Fo ll o w Время действия i n e Каждый зажим равен ng t h из t h e зажим, который […] , в который вы хотите играть, вы можете настроить два Follow Actions с разными значениями Chance в […] каждого клипа, запустите клип и удивите себя. downloads.ableton.com	Mientr as el c ont ro l Tiempo d e Accin de segu im iento sea igual a la longitud del […] clip que desea reproducir, podr ajustar dos Accione s de s eguimiento con differentes valores […] de Chance en cada clip, lanzar un clip y sorprenderse ante el resultado. downloads.ableton.com
спецификация температурно-временной кривой для проектирования и оценки me n t of s t ru структурные детали; здесь: спецификация для «проектного возгорания», рабочая температура зависит от г o n время действия eur-lex.europa.eu	Curva te mp устный de temp er atura Especificacin для оценки состояния и n de l as partes estructurales; aqu: especificacin para el incendio previsto, la te mp eratu ra de actacin de pend e del tiempo . eur-lex.europa.eu
Вся идентичность — это просто место, через которое мы проходим, независимо от того, насколько иллюзия настаивает на наделении его атрибутами . […] бессрочных, из чего безопасен от […] ущерб, причиненный t h e действие времени a n d человек — другое […] человек в случае личной идентичности. барселонametropolis.cat	Toda identifyad no es ms que eso, un lugar de paso, por mucho que una ilusin se empee en otorgarle los atributos de lo perpetuo, […] de lo que est a salvo de los […] Deterioros q ue la accin de l tiempo y d e l os hu ma nos -de […] los dems humanos, en el caso de […] laidentidad personal- provoca. барселонametropolis.cat
IP-адреса a n d раз c o nn ection, однако, будут зарегистрированы только для услуг, в отношении которых предполагается, что пользователь gu il t y of t a ki ng ill например a l action . sellex.es	En cualquier […] caso, las direcci on es I P y horas de cone xi n se registran slo en aquellos servicios de los que se sospeche que algn usuario pueda hacer un uso il egal de los mi smos. sellex.es
Затем мы можем определить прогу ra m s действия , a time t a bl e и т. Д. inbo-news.org	De lo cu al podrn desprenderse p rogra mas de accin, un ca lenda ri o и т. Д. inbo-news.org
Имеет смачивание и […] адгезионный эффект, благоприятствующий форме ti o n of a th в покрытии вокруг отпуска и увеличении его пребывания, чтобы он удлинялся t h e время действия , f av наше поглощение и увеличивает фитосанитарные […] Эффективность процедур. codiagro.es	Acta con efecto mojante y adherente, […] облегчение или maci n de u na fi na pelcula sobre la hoja y su permanencia en la misma, con lo que alarg a el tiem po de Актуасин , f и получить la поглощение и me nta el ren di miento […] del tratamiento fitosanitario. codiagro.es
По адресу sa m e time , действие i s b eing, принятое для вмешательства в текущее судебное дело, которое может выявить политически неудобные факты . europarl.europa.eu	Con ello se interviene en un Procedure en curso que podra poner al descubierto hechos comprometedores desde el punto de vista poltico. europarl.europa.eu
Во время pe a k Время действия s h или инсулин t-действия или инсулин быстрого действия […] аналогов doctordiabetic.com	Durante el pico mximo del efecto de […] insul in и accin cort a o de a n logos de insul in и accin rpi d a доктор диабетик.com
Однако существует множество существенных различий между системой CITES и конкретными потребностями. […] АБС […] 41 Например, CITES включает o n e — time action ( i mpo r t из pa rticular item через национальный […] граница), после чего […] действие разрешения прекращается.42 Если позже возникнет необходимость вывозить / перемещать предмет из страны, необходимо будет получить новые разрешения для решения проблемы нового перемещения. data.iucn.org	Sin embargo, hay un gran nmero de diferencias esenciales entre el sistema de CITES y las necesidades specificulares del marco de […] ABS.41 Por ejemplo, […] CITES invo lu cra u na nic a accin ( la imp ortac i n de un definedado ele me nto a tra v s de u na frontera […] националь), потом […] de la cual finaliza el permiso.42 Si es necesario ms adelante exportar / sacar el elemento fuera del pas, se tenern que obtener nuevos permisos para hacer frente al nuevo movimiento. cmsdata.iucn.org
Когда она проезжает через деревню, она воображает себя […] в спальне ее любовника, что превращает фильм в поиск по u ni t y of p l ac e , time , action a n d, как дополнительное измерение, виртуальный мир. cineuropa.mobi	Cuando Consuce Por una Ciudad, se imagina en la […] привычка ac in de su am ante, lo que convierte la pelcula en una bsqued a de l a unid ad entre esp ac io, tiempo, accin y, co mo u na d im ensin […] адида, мир виртуальных. cineuropa.mobi
Подавляющее большинство майя […] движимы страстью, mal ic e , time , action , d — это позиция , и три правильных ti e s из n a tu re. download.yatharthgeeta.com	Dominado por maya, la mayora se motiva por la […] pasin, l a malic ia, el tiempo, la accin, l a di spos ic in y las tres pr opied ade s de l an atura le za. скачать.yatharthgeeta.com
На sa m e time action t o r усилить борьбу […] против нелегальной миграции, контрабанды и торговли людьми в ЕС — это […] взято на основе комплексного плана, принятого Советом в феврале 2002 года. eur-lex.europa.eu	Simultneamente, s e est n tomand o medidas p ara refo rz ar la […] lucha contra la inmigracin clandestina, el contrabando y la […] trata de personas en la UE, basadas en un plan general aprobado por el Consejo en febrero de 2002. eur-lex.europa.eu
Во многих случаях эти дополнительные инструменты […] более надежен, поскольку многие рекомендации аудита требуют повторного соблюдения, а […] не может быть адресован o n e — time action . Unfpa.org	En muchos casos, estos instrumentos complementarios son ms fiables, ya que […] muchas recomendaciones de auditora exigen el cumplimiento permanente y no […] meramente la ad opci n d e medidas u na s ola vez . Unfpa.org
Гирбау стартовал с базы […] что если ea c h из t h e факторов, влияющих на процесс стирки, было улучшено (механический ic a l action , c he m ic a l действие , время a n d температура) […] вместе с эффективным […] управляет водоснабжением, у них будут стиральные машины с лучшей моющейся способностью на рынке. girbau.com.es	Girbau part i de la base de que si mejoraba cada uno de los […] Факторы влияния в процессе обработки va do ( accin mecni ca, accin qumi ca, tiempo yt emp eratu ra ) junto a una buena gestin del agua […] Conguira las lavadoras que mejor lavan del mercado. girbau.es

Время действовать: введение в специальный выпуск

В мае 2018 года в Амстердаме был проведен семинар передового уровня Психономического общества под названием «Время действовать: достижение лучшего понимания динамики познания ».Общая цель семинара заключалась в том, чтобы поделиться и обсудить данные и теоретические взгляды, которые способствуют пониманию того, как системы познания и действия интегрированы и работают синергетически. Эти знания имеют решающее значение для создания полного понимания человеческого поведения и помогут сформировать дизайн повседневных предметов и технологий, а также учебной и рабочей среды. Видео лекций доступны по следующей ссылке на сайте Psychonomic: https: // www.Psychonomic.org/general/custom.asp?page=2018workshop. На основе интереса, проявленного во время этого семинара, и своевременной важности темы, мы организовали этот сопутствующий специальный выпуск в «Внимание, восприятие и психофизика» .

Чтобы эффективно взаимодействовать с объектами и людьми в очень сложной среде, люди должны уметь расставлять приоритеты, выбирать, интегрировать и интерпретировать подмножество огромного количества доступной сенсорной информации. Исторически преобразование сенсорных входов в действие трактовалось как набор относительно однонаправленных последовательных событий обработки, с результатами низкоуровневых сенсорных и более ранних процессов восприятия, информирующих когнитивные процессы более высокого порядка до тех пор, пока не будет принято решение об ответной реакции.Как только решение принято, двигательная система получает его инструкции, и целенаправленное действие выполняется. Учитывая такой подход и концептуальную концепцию сенсорно-когнитивно-моторной системы человека, неудивительно, что между исследователями в когнитивной и моторной областях было относительно мало взаимодействия. Исследователи когнитивной психологии сосредоточились на том, как люди воспринимают мир и решают сложные проблемы, в то время как исследователи в области моторного контроля в основном сосредоточились на основных нейрофизиологических, анатомических, сенсорных и связанных с ними механизмах, которые позволяют планировать действия и контролировать их.Однако, как следствие этих традиционных подходов к последовательной обработке, более глубокое понимание человеческого поведения было затруднено, поскольку мало внимания уделялось более широкому контексту действия и тому, как процессы действия встроены в более широкий холст когнитивных процессов, включая восприятие, расстановку приоритетов. , память, обучение, принятие решений и межличностное взаимодействие.

Хотя ясно, что продукты когнитивной обработки выражаются через действие, есть веские признаки того, что двигательная система является не только приемником результатов сенсорной и когнитивной обработки, но и активным участником этой обработки.Появляется все больше свидетельств того, что контекст действия и процессы планирования действий могут влиять на сенсорные и когнитивные процессы и формировать их. Таким образом, кажется, что существует двунаправленное взаимодействие между познанием и действием, при этом когнитивные процессы формируют способ выполнения действий, а требования действия формируют способ восприятия и мысли о мире. Семинар по передовым технологиям и настоящий специальный выпуск были разработаны для распространения прошлых и текущих работ по взаимодействию между познанием и действием, а также для того, чтобы наметить курс для будущего генерирования и трансляции знаний в этой области.Для достижения этих целей мы обратились за помощью к исследователям из различных областей, включая, помимо прочего, психологию, нейробиологию, кинезиологию и взаимодействие человека с компьютером, чтобы поделиться и критически оценить их теоретические, эмпирические и переводческие работы.

Результатом этих звонков стали семинар и специальный выпуск, содержащий широкий спектр докладов и статей, охватывающих экспериментальные, теоретические, вычислительные и клинические исследования, а также методологические подходы.Мы искренне благодарим всех докладчиков и авторов за их усилия и интеллектуальный вклад. Ниже мы приводим очень небольшое резюме основных тем и тем, затронутых в этом специальном выпуске. Мы надеемся, что читатели найдут эту работу такой же поучительной и вдохновляющей, как и мы.

Специальный выпуск открывается серией статей, которые устанавливают теоретический и исторический контекст и предоставляют доказательства взаимодействия познания и действия, которые возникли как в поведенческой, так и в нейробиологической областях.Эти статьи содержат критические обзоры исследований и моделей, созданных в областях когнитивной психологии и нейробиологии (Rosenbaum, 2019 [этот выпуск]; Hommel, 2019 [этот выпуск]; Hubbard, 2019 [этот выпуск]; Anzulewicz et al., 2019 [ этот выпуск]; Cole et al., 2019 [этот выпуск]; Glass, 2019 [этот выпуск]; Flindall & Gonzalez, 2019 [этот выпуск]; Grossberg, 2019 [этот выпуск]). В последних двух статьях этого раздела описаны способы переосмысления сенсорно-когнитивно-моторных взаимодействий и нацелены на то, чтобы вдохновить на новые подходы к пониманию человеческого поведения (Cisek, 2019 [этот выпуск]; Hommel et al., 2019 [этот выпуск]).

Во втором разделе специального выпуска представлены отчеты о новых экспериментальных данных, которые продвигают наше понимание человеческого поведения. Это исследование, которое проводилось параллельно в нескольких областях, тематически сходится в том, что оно выявляет и подчеркивает возможные двунаправленные взаимодействия между моторными и когнитивными процессами. В статьях этого раздела рассматривается связь между механизмами приоритезации, отбора, когнитивной динамики, принятия решений и целенаправленных действий.В одном из наборов документов приводятся доказательства взаимодействия между двигательной системой и различными процессами в виде восприятия (Agauas & Thomas, 2019 [этот выпуск]; Dotov et al., 2019 [этот выпуск]; Buckingham & Donald, 2019 [этот выпуск]), визуальный поиск (Меганатан и др., 2019 [этот выпуск]; Смит и др., 2019 [этот выпуск]), агентство (Potts & Carlson, 2019 [этот выпуск]), музыка (Лондон и др., 2019 [этот выпуск] ; Greenspon & Pfordresher, 2019 [этот выпуск]), распознавание объектно-ориентированных действий (Decroix & Kalénine, 2019 [этот выпуск]), когнитивная нагрузка (VonderHaar et al., 2019 [этот выпуск] ) , а также обучение и память (Wakefield et al., 2019 [этот выпуск]; Halvorson et al., 2019 [этот выпуск]; Zhou & Mou, 2019 [этот выпуск]). Во втором наборе документов используется захват движения и другие технологии для записи траекторий и паттернов движений, чтобы генерировать новое понимание динамики когнитивных процессов, таких как язык (Lins & Schöner, 2019 [этот выпуск]), социальные сигналы (Yoxon et al. ., 2019 [этот выпуск]) и символические реплики (Swansburg & Neyedli, 2019 [этот выпуск]).Наконец, учитывая рост использования различных типов движений и систем захвата движения в исследованиях сенсорно-когнитивно-моторных систем, мы завершаем специальный выпуск набором статей, в которых рассматриваются как теоретические, так и методологические вопросы (Ruitenberg et al., 2019 [этот выпуск]; Grage et al., 2019 [этот выпуск]; Moher & Song, 2019 [этот выпуск]). Мы надеемся, что включение этой работы поможет наметить курс для будущих исследований в этих областях и установить последовательные и действенные методы (или, как минимум, чувствительных людей), которые помогут привлечь к этому всех исследователей.

Взятые вместе, мы предполагаем, что результаты этого специального выпуска будут способствовать теоретическому прогрессу, достигнутому путем считывания в реальном времени внутренней перцептивной и когнитивной динамики, и позволят исследователям глубже понять, как синергетически работает разум для достижения адаптивного поведения в сложный реальный мир.

Благодарности

Мы навсегда признательны главному редактору Майклу Додду за его быстрые, исчерпывающие и чрезвычайно полезные советы.Этот специальный выпуск не мог бы появиться без его поддержки и видения. Мы также хотели бы поблагодарить Луи Шометта за логистическую и административную поддержку семинара и Роба Сэнфорда за специальный выпуск. Наконец, мы хотели бы поблагодарить Психономическое общество за финансовую поддержку.

Информация об авторе

Принадлежность

1. Университет Брауна, Провиденс, Род-Айленд, США

   Джу-Хён Сонг

2. Университет Торонто, Торонто, Канада

   Тимоти Уэлш

   00

для переписки с авторами Джу-Хён Сон или Тимоти Уэлш.

Дополнительная информация

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​сведений об учреждениях.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Song, JH., Welsh, T. Время действовать: введение в специальный выпуск. Atten Percept Psychophys 81, 2121–2122 (2019). https://doi.org/10.3758/s13414-019-01888-0

Скачать цитату

Профиль времени-действия вдыхаемого инсулина в сравнении с подкожно введенным инсулином Lispro и обычным человеческим инсулином

Abstract

ЦЕЛЬ — В этом исследовании сравнивается профиль времени-действия вдыхаемого инсулина (INH; Exubera) с профилем действия подкожно введенного инсулина лиспро (ILP) или обычного человеческого инсулина (RHI) у здоровых добровольцев.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ — В этом открытом рандомизированном трехфакторном перекрестном исследовании 17 здоровым добровольцам мужского пола в случайном порядке давали каждое из следующих курсов лечения: INH (6 мг), ILP (18 единиц), или RHI (18 единиц). Скорость инфузии глюкозы и концентрацию инсулина в сыворотке крови контролировали в течение 10 часов.

РЕЗУЛЬТАТЫ -INH имел более быстрое начало действия, чем RHI и ILP, на что указывает более короткое время до раннего полумаксимального эффекта (32 против 48 и 41 мин, соответственно; P <0.001 для IHN по сравнению с RHI и P <0,05 для IHN по сравнению с ILP). Время до максимального эффекта было сопоставимым между INH и ILP (143 против 137 мин; NS), но было короче для INH, чем RHI (193 мин; P <0,01). Максимальный метаболический эффект INH был сравним с RHI, но ниже, чем ILP (8,7 против 9,8 против 11,2 мг · кг ^-1 · мин ^-1 , соответственно; P <0,01 для INH по сравнению с ILP). Продолжительность действия INH, обозначенная временем до позднего полумаксимального эффекта (387 мин), была больше, чем ILP (313 мин; P <0.01) и сравнимо с RHI (415 мин; NS). Общий глюкодинамический эффект после ингаляции INH был сопоставим как с ILP, так и с RHI (NS). Относительная биоэффективность INH составила 10% по сравнению с RHI и 11% по сравнению с ILP. Нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств, не наблюдалось.

ВЫВОДЫ —INH имел более быстрое начало действия, чем RHI или ILP, и продолжительность действия более длительную, чем ILP, и сравнимую с RHI. Эти характеристики позволяют предположить, что ингаляционный инсулин подходит для приема добавок инсулина во время еды пациентам с диабетом.

Доставка инсулина в легкие в настоящее время изучается как альтернативный метод введения инсулина. Ранние исследования показали многообещающие результаты, и было продемонстрировано, что начало действия ингаляционного инсулина происходит быстрее, чем у обычного человеческого инсулина (RHI), напоминающего действие аналогов инсулина быстрого действия (1–5). У RHI есть несколько недостатков, если рассматривать его использование для контроля прандиальной гликемии. Относительно медленное начало действия и увеличенная продолжительность действия приводят к субоптимальному профилю время-действие (6).Кроме того, подкожные инъекции инсулина часто считаются неудобными и вызывают беспокойство у многих пациентов (7).

Ингаляционный инсулин может быть жизнеспособной альтернативой прандиальному введению инсулина для пациентов с диабетом из-за его более благоприятного фармакокинетического профиля и менее инвазивного пути введения. Однако прямого сравнения фармакодинамических свойств INH и подкожно вводимых аналогов инсулина быстрого действия еще не проводилось. Целью этого исследования было сравнение фармакокинетических и фармакодинамических свойств человеческого инсулина, вводимого в легкие с использованием новой системы доставки инсулина с ингаляцией в виде сухого порошка, с таковыми для подкожно вводимого RHI и быстродействующего аналога инсулина инсулина лиспро (ILP).

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Восемнадцать здоровых некурящих мужчин-добровольцев (возраст 28 ± 4 года, ИМТ 23,6 ± 2,0 кг / м ² ) приняли участие в этом открытом рандомизированном трехфакторном перекрестном исследовании. Семнадцать участников завершили исследование; один выбыл после получения своего первого исследуемого препарата (INH) из-за побочного эффекта (сепсиса), связанного с процедурой тестирования, а не с исследуемым лечением.

Субъекты дали письменное информированное согласие и прошли медицинский осмотр, запись электрокардиограммы в 12 отведениях и клинические лабораторные тесты.У всех испытуемых была нормальная функция легких (средний объем форсированного выдоха за 1 с [FEV ₁ ]> 80% от прогнозируемого нормального значения; отношение FEV ₁ к форсированной жизненной емкости легких> 0,80), как измерено в положении стоя с использованием Spirovit SP-200 (Schiller AG, Баар, Швейцария). Статус некурящих был подтвержден с помощью отрицательного теста на экскрецию котинина с мочой (метод LCMS, API 3+; Perkin-Elmer, Weiterstadt, Германия). Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и надлежащей клинической практики и было одобрено местным комитетом по этике.

Было три периода дозирования, разделенных 7–21 днем. После ночного голодания субъектов подключали к Biostator (Life Science Instruments, Elkhardt, IN) для инфузии глюкозы для поддержания концентрации глюкозы на целевом уровне (90 мг / дл или 5,0 ммоль / л). Базальная внутривенная инфузия инсулина (Actrapid U100; Novo Nordisk, Багсверд, Дания) в дозе 0,15 мЕд · кг ^–1 · мин ^–1 (инфузионный насос, Midpress TE * 171CW3; Терумо, Токио, Япония) применялась на протяжении всего исследования. исследование по подавлению секреции эндогенного инсулина и установлению сопоставимых концентраций инсулина в сыворотке перед введением исследуемого препарата (∼10–15 мкЕд / мл).

После исходного периода в 120 минут субъекты получали одно из следующих трех курсов лечения в случайном порядке: INH 6 мг (две дозы по 3 мг; Exubera), ILP 18 единиц (Humalog; Eli Lilly, Indianapolis, IN) или RHI 18 единиц (Humulin; Eli Lilly) в нулевой момент времени. ILP и RHI вводили подкожной инъекцией с использованием одноразовых инсулиновых шприцев (низкодозированные микрофайн IV +, 0,3 мл; Becton Dickinson, Heidelberg, Germany) в приподнятую кожную складку в брюшной полости. INH вводили в виде аэрозольного облака из камеры хранения (240 мл) ручного механического ингалятора сухого порошка (Nektar Therapeutics, Сан-Карлос, Калифорния).Один миллиграмм Exubera содержит 27,5 единиц человеческого инсулина, что обеспечивает примерно такую ​​же общую эффективность, как 3 единицы RHI подкожно (8).

Добровольцев проинструктировали, что после обычного выдоха они должны постоянно и глубоко вдыхать в течение 5–10 с, а затем задерживать дыхание на 5 с. Каждое введение 6 мг инсулина включало две процедуры ингаляции, каждая по 3 мг инсулина. Вторая процедура была проведена в течение 1 мин после первой. Скорости инфузии глюкозы (GIR), необходимые для поддержания постоянного уровня глюкозы в крови на заданном уровне, регистрировались электронным способом каждую минуту в течение 600 минут после введения инсулина.

Фармакокинетические и фармакодинамические оценки

Образцы крови для определения концентрации инсулина в сыворотке были собраны в -120, -60, -30, -15, 0 мин (непосредственно перед дозированием инсулина), 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, и 120 мин, а затем ежечасно до конца каждой процедуры зажима (600 мин). Уровень глюкозы в крови измеряли с использованием метода глюкозооксидазы (Super GL; Hitado Dellecke-Möhnesee, Германия) для корректировки измерений глюкозы Biostator с 30-минутными интервалами. Концентрации инсулина в сыворотке измеряли радиоиммуноанализом (Phoenix International Life Science, Монреаль, Квебек, Канада) с использованием антител к инсулину с теоретической 100% перекрестной реактивностью к ILP.Однако из-за возможности перекрестной реактивности <100% фармакокинетический профиль ИЛП здесь не приводится.

Статистические методы

Односторонний уровень значимости 0,05 использовался для проверки гипотезы о том, что INH и ILP имеют большие площади под кривой (AUC) и меньшее время до максимального эффекта ( t _max ) для GIR и концентрации инсулина (для Только INH) по сравнению с RHI. Все другие сравнения были проанализированы, чтобы определить, было ли двустороннее значение P значимым при α <0.05.

Для каждого субъекта и для каждого дня лечения GIR корректировали для базового GIR, рассчитанного как среднее значение GIR перед введением дозы. Если скорректированные значения GIR после введения дозы были <0, они были установлены равными нулю. Эти скорректированные по базовой линии значения GIR затем были сглажены путем подбора полиномиальной функции шестой степени. Полученные сглаженные значения GIR оценивались следующим образом: максимальное GIR (GIR _max ), время до GIR _max ( t _GIRmax ), время до половины GIR _max до GIR _max ( t _{GIR ранний 50%} ), и время до половины GIR _max после GIR _max ( t _{GIR поздно 50%} ).Площадь под кривой GIR в зависимости от времени (AUC-GIR) была рассчитана на основе исходных скорректированных необработанных значений GIR с помощью правила трапеций, чтобы суммировать общее количество введенной глюкозы для интервалов временных точек 0-60 мин (AUC-GIR _0–60 ), 180 мин (AUC-GIR _0–180 ) и 600 мин (AUC-GIR _0–600 ).

Естественный логарифмически преобразованный GIR и AUC инсулина, GIR _max и инсулин C _max и нетрансформированный t _GIRmax , инсулин t _max , t _{GIR, ранний и 50% t GIR поздно 50% анализировали с использованием модели ANOVA, содержащей эффекты последовательности, субъекта в последовательности, периода, лечения и лечения за периодом.Для этого анализа использовалась процедура SAS (Кэри, Северная Каролина) GLM (общие линейные модели). Заявление LSMEANS SAS использовалось для оценки скорректированных средних, их дисперсий и ковариаций. Эти оценки затем использовались для оценки скорректированной средней разницы между эффектами лечения, их стандартными ошибками и 90% доверительными интервалами разницы. Для GIR AUC, GIR max и инсулина C max был взят антилогарифм (показатель степени) различий и доверительные границы, чтобы оценить соотношение между эффектами лечения и 90% доверительным интервалом отношения.Для t GIRmax , инсулина t max , t GIR ранний 50% и t GIR поздно 50% был рассчитан 90% CI средней разницы. Средние геометрические были предоставлены для GIR и AUC инсулина и GIR max и инсулина C max . Среднеарифметические значения были предоставлены для т GIRmax , инсулина т макс , т GIR ранний 50% и т GIR поздно 50% .Относительную эффективность рассчитывали как отношение скорректированных по дозе GIR AUC для INH и обоих подкожных инсулинов: ([доза sc / доза INH ] × [AUC INH / AUC sc ]) × 100. Относительная Биодоступность рассчитывалась с использованием AUC инсулина.}

РЕЗУЛЬТАТЫ

Фармакодинамические результаты

Исходное потребление глюкозы было сопоставимым для всех трех дней исследования. Как показано на фиг. 1 и в таблице 1, начало действия INH, по оценке t _{GIR раннее 50%} , было значительно более быстрым, чем у обоих RHI (32 vs.48 мин; P <0,001) и ILP (41 мин; P <0,05). Время до максимального эффекта ( t _GIRmax ) было сопоставимо между INH и ILP (143 против 137 мин; NS), но было короче для INH по сравнению с RHI (193 мин; P <0,01). Максимальный метаболический эффект (GIR _max ) для INH или RHI был ниже, чем для ILP (8,7 и 9,8 против 11,2 мг · кг ^–1 · мин ^–1 ; P <0,01 и P = 0,069 соответственно), как также показано на рис.1. Продолжительность метаболической активности ( t _{GIR поздно 50%} ) INH (387 минут) была больше, чем у ILP (313 минут; P <0,01) и сопоставима с RHI (415 минут, NS ).

Быстрое начало действия INH также отражалось в более высоком потреблении глюкозы в течение первого часа после приема (AUC-GIR _0–60 ) по сравнению с RHI (0,23 против 0,17 г / кг; P <0,05) . Относительное потребление глюкозы для каждого из инсулинов (выраженное как доля от общего глюкодинамического эффекта в течение всего периода клэмп-теста, т.е.е., AUC-GIR _0–600 ) в разные моменты времени можно увидеть на рис. 1 B . Общее потребление глюкозы за весь период клэмп-теста (AUC-GIR _0–600 ) после ингаляции INH (3,03 г / кг) было сопоставимо как с ILP (3,16 г / кг), так и с RHI (3,44 г / кг). Относительная биоэффективность INH в первый час после введения составила 15% по сравнению с RHI и 10% по сравнению с ILP. Относительная биоэффективность INH в течение всего периода клэмп-теста составляла 10% по сравнению с RHI или 11% по сравнению с ILP.

Результаты фармакокинетики

Общее воздействие инсулина было одинаковым для INH и RHI (14000 vs.17 700 мкЕд · мл ^–1 · мин ^–1 ), что согласуется с данными по фармакодинамике (рис. 2, таблица 2). Время до максимальной концентрации инсулина в сыворотке ( t _max ), наблюдаемое с INH (55 минут), было более быстрым, чем у RHI (148 минут; P <0,001). Максимальные уровни инсулина в сыворотке ( C _max ), достигнутые после введения INH и RHI, были одинаковыми (66,9 против 61,0 мкЕд / мл) (рис. 2 A ). Относительное воздействие инсулина для INH и RHI (выраженное как доля от общего воздействия инсулина в течение всего периода клэмп-теста, т.е.е., AUC-инсулин _0–600 ) в разные моменты времени можно увидеть на фиг. 2 B . Сравнений с ИЛП не сообщается из-за возможности <100% перекрестной реактивности между человеческим инсулином и лизпро для антител, используемых в анализе инсулина. Относительная биодоступность INH по сравнению с RHI в первые 60 минут после ингаляции составила 18%, по сравнению с общей биодоступностью за весь период клэмп-теста (600 минут) 9%, что отражает быстрое увеличение циркулирующего инсулина в этот период.

Переносимость

INH хорошо переносился всеми участниками. Не наблюдалось клинически значимых изменений лабораторных параметров безопасности, функциональных тестов легких или других эффектов, связанных с лекарствами.

ВЫВОДЫ

Это исследование демонстрирует путем сравнения профилей времени-действия INH и двух инсулинов, вводимых путем подкожной инъекции (ILP и RHI), что начало действия INH происходит по крайней мере так же быстро, как и ILP (аналог инсулина быстрого действия. ) и значительно быстрее, чем RHI.Профиль «время-действие» INH согласуется с ранее опубликованными исследованиями с использованием ингаляционных чистых (т.е. без усилителей абсорбции) составов инсулина (1–4). Также было обнаружено, что ранний метаболический ответ на INH аналогичен ответу на ILP. Дозы инсулина для сравнения в этом исследовании были выбраны эквивалентными на основании предполагаемой относительной эффективности ~ 10% (т. Е. 1 мг INH 3 МЕ подкожного инсулина). Измеренный GIR-AUC _0–600 (показывающий эквивалентность трех инсулинов в этих дозах) и рассчитанные значения общей относительной биоэффективности (10–11%) демонстрируют, что это было правильным предположением.

Метаболическая активность INH снижалась несколько медленнее, чем у ILP, но номинально была быстрее, чем RHI, что также согласуется с предыдущими исследованиями, независимо от наличия или отсутствия усилителей абсорбции (1–5). Причина длительного метаболического действия вдыхаемого инсулина, который резко отличается от профиля подкожно вводимых аналогов инсулина быстрого действия, до конца не выяснена. Возможное объяснение состоит в том, что легочная абсорбция инсулина зависит от размера и, следовательно, скорости диссоциации частиц и их агрегатов (9,10).

Фармакодинамические данные этого исследования показывают, что INH с его начальным быстрым повышением уровня циркулирующего инсулина обеспечивает профиль инсулина, более близкий к физиологической реакции на прием пищи, чем тот, который может быть достигнут после подкожной инъекции RHI. Таким образом, INH, по-видимому, хорошо подходит для покрытия потребности в инсулине, связанной с приемом пищи.

Несколько исследований с участием аналогов инсулина быстрого действия, таких как инсулин аспарт и инсулин лизпро, последовательно продемонстрировали, что быстрое начало действия приводит к улучшению постпрандиального контроля уровня глюкозы в крови (6,11,12).Однако клинические исследования показали, что продолжительность действия аналогов инсулина быстрого действия может быть слишком короткой для обеспечения адекватного постпрандиального контроля, о чем свидетельствует повышение уровня глюкозы в постабсорбтивном состоянии (13,14). Фактически, было показано, что улучшение гликемического контроля может быть достигнуто только с помощью аналога инсулина путем улучшения дневной базальной терапии инсулином (13,14). Поскольку INH имеет более длительную продолжительность действия, чем подкожная ILP, он может обеспечить лучший постпрандиальный контроль глюкозы.Однако эту гипотезу необходимо подтвердить.

Наблюдаемая относительная эффективность INH 10–11% сравнима с ранее опубликованными результатами для препаратов чистого инсулина для ингаляций или даже превышает их (1–4). До недавнего времени такая скорость всасывания инсулина и метаболический эффект могли быть достигнуты только с помощью веществ, способствующих абсорбции (15). Следует подчеркнуть, что с точки зрения использования препаратов INH для удовлетворения потребностей в инсулине, связанных с приемом пищи, эффективность INH более выражена, чем расчетная скорость 10–11%.В первый час после введения инсулина — основное время для контроля уровня глюкозы в крови во время еды — требуется относительно высокий метаболический эффект. Относительная биоэффективность INH в этот период составила 15% по сравнению с RHI. Тем не менее повышение биоэффективности (например, за счет дальнейшего развития технологии ингаляционных устройств) остается проблемой на будущее.

Максимальный метаболический эффект, полученный с INH (6 мг), был ниже, чем у ILP (18 единиц), хотя это не учитывает дозозависимость метаболической активности.Поскольку увеличение дозы INH может привести к более продолжительному действию, как было продемонстрировано для RHI и ILP (16,17), это требует дальнейшего изучения.

Профили зависимости концентрации инсулина в сыворотке от времени (фармакокинетические), наблюдаемые после введения инсулина INH или RHI, отражали соответствующие профили фармакодинамики время-действие. Хотя радиоиммуноанализ, использованный в настоящем исследовании, был подтвержден в испытательной лаборатории, возможность несоответствия перекрестной реактивности антител к человеческому инсулину (ингаляционному или инъекционному) и инсулину лиспро оставалась, поскольку относительные концентрации ИЛП были постоянно выше, чем указанные в другие испытания (11,18).

Эффективность и пригодность ингаляционного инсулина оценивалась в других клинических исследованиях, которые показали улучшение гликемического контроля с помощью инсулинового инсулина в течение 3–6 месяцев у пациентов с диабетом 1 или 2 типа (8,19–21). Более того, участники этих исследований показали высокий уровень удовлетворенности новым способом введения инсулина, а лечение хорошо переносилось (22,23). Результаты долгосрочных клинических исследований с участием ингаляционного инсулина показывают, что удовлетворительный метаболический контроль поддерживался до 4 лет при использовании препрандиального инсулина, и никаких проблем с безопасностью не сообщалось (24).

В заключение, ингаляционный инсулин предлагает преимущества неинвазивного введения и профиль времени действия, который сочетает в себе преимущества как аналогов инсулина быстрого действия, так и обычного человеческого инсулина, что делает его хорошо подходящим для замещения прандиального инсулина.

Рисунок 1—

A : Скорректированные на исходном уровне GIR зарегистрированы у 17 здоровых добровольцев после ингаляции 6 мг инсулина, подкожной инъекции 18 единиц обычного инсулина и подкожной инъекции 18 единиц инсулина лизпро (сглаженные данные LOESS). B : Кумулятивный глюкодинамический эффект. Относительное потребление глюкозы для каждого из инсулинов от начала клэмп-теста до любого момента времени выражается как доля от общего потребления глюкозы в течение всего периода клэмп-теста (т. Е. AUC-GIR _0–600 ).

Рисунок 2—

A : Временной профиль концентрации инсулина в сыворотке с поправкой на исходный уровень, проанализированный на 17 здоровых добровольцах после ингаляции 6 мг инсулина или подкожной инъекции 18 единиц обычного инсулина (сглаженные данные LOESS). B : кумулятивное воздействие инсулина. Относительное воздействие инсулина для каждого из инсулинов от начала клэмп-теста до любой точки времени выражается как доля от общего воздействия инсулина в течение всего периода клэмп-теста (т. Е. AUC-инсулин _0–600 ).

Таблица 1—

Средние суммарные фармакодинамические показатели 6 мг INH, подкожной инъекции 18 U RHI и подкожной инъекции 18 U ILP в три разных дня исследования у 17 здоровых добровольцев (за вычетом исходных значений)

Таблица 2 —

Средние суммарные фармакокинетические показатели после ингаляции 6 мг INH или подкожной инъекции 18 U RHI в два разных дня исследования у 17 здоровых добровольцев (за вычетом исходных значений)

Благодарности

Это исследование было поддержано компаниями Pfizer (Нью-Йорк, Нью-Йорк) и Aventis Pharmaceuticals (Бриджуотер, штат Нью-Джерси), которые разрабатывают Exubera совместно с Nektar Therapeutics (Сан-Карлос, Калифорния).

Предварительный отчет об этом исследовании был представлен на 60-й научной сессии Американской диабетической ассоциации, Сан-Антонио, Техас, 9–13 июня 2000 г., и на 36-й ежегодной встрече Европейской ассоциации по изучению диабета, Иерусалим, Израиль. , 17–21 сентября 2000 г.

Ссылки

1. ↵

   Heinemann L, Traut T, Heise T: Профиль времени действия вдыхаемого инсулина. Диабет Мед 14: 63–72, 1997

2. Бруннер Г.А., Балент Б., Эллмерер М., Шаупп Л., Зибенхофер А., Джендл Дж. Х., Окикава Дж., Пибер Т. Р.: Доза-ответная зависимость жидкого аэрозольного инсулина, вдыхаемого инсулином, у пациентов с диабетом I типа.Диабетология 44: 305–308, 2001

3. Perera AD, Kapitza C, Nosek L, Fishman RS, Shapiro DA, Heise T, Heinemann L: Абсорбция и метаболический эффект вдыхаемого инсулина: вариабельность внутри пациента после ингаляции через инсулиновый ингалятор Aerodose у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 25: 2276–2281, 2002

4. ↵

   Паттон Дж. С., Букар Дж. Г., Элдон М. А.: Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика вдыхаемого инсулина. Clin Pharmacokinet 43: 781–801, 2004

5. ↵

   Steiner S, Pfützner A, Wilson BR, Harzer O, Heinemann L, Rave K: Техносфера / инсулин — доказательство концепции исследования с новым составом инсулина для легочной доставки.Exp Clin Endocrinol Diabetes 110: 17–21, 2002

6. ↵

   Heinemann L, Heise T, Wahl LC, Trautmann ME, Ampudia J, Starke AA, Berger M: Прандиальная гликемия после богатой углеводами еды у пациентов с диабетом I типа: использование аналога инсулина быстрого действия [Lys (B28), Pro (B29)] человеческий инсулин. Diabet Med 13: 625–629, 1996

7. ↵

   Zambanini A, Newson RB, Maisey M, Feher MD: Связанная с инъекцией тревога при инсулиновом диабете. Diabetes Res Clin Pract 46: 239–246, 1999

8. ↵

   Cefalu WT, Skyler JS, Kourides IA, Landschulz WH, Balagtas CC, Cheng S, Gelfand RA: Лечение инсулином человека ингаляцией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Ann Intern Med 134: 203–207, 2001

9. ↵

   Jendle JH, Karlberg BE: Внутрилегочное введение инсулина здоровым добровольцам. J Intern Med 240: 93–98, 1996

10. ↵

    Jendle JH, Karlberg BE: Эффекты внутрилегочного инсулина у пациентов с инсулинозависимым диабетом. Scand J Clin Lab Invest 56: 555–561, 1996

11. ↵

    Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, Woodworth JR: [Lys (B28), Pro (B29)] — человеческий инсулин.Быстро усваиваемый аналог человеческого инсулина. Диабет 43: 396–402, 1994

12. ↵

    Heinemann L, Weyer C, Rauhaus M, Heinrichs S, Heise T: Изменчивость метаболического эффекта растворимого инсулина и инсулинового аналога инсулина быстрого действия аспарт. Уход за диабетом 21: 1910–1914, 1998

13. ↵

    Del Sindaco P, Ciofetta M, Lalli C, Perriello G, Pampanelli S, Torlone E, Brunetti P, Bolli GB: Использование аналога инсулина короткого действия лиспро в интенсивном лечении сахарного диабета 1 типа: важность соответствующей замены базальный инсулин и временные инъекции-прием пищи.Diabet Med 15: 592–600, 1998

14. ↵

    Ciofetta M, Lalli C, Del Sindaco P, Torlone E, Pampanelli S, Mauro L, Chiara DL, Brunetti P, Bolli GB: Вклад постпрандиальной глюкозы в кровь по сравнению с межрандиальной глюкозой в HbA _1c при диабете 1 типа при интенсивной физиологической терапии с инсулином лиспро во время еды. Уход за диабетом 22: 795–800, 1999

15. ↵

    Heinemann L, Klappoth W, Rave K, Hompesch B, Linkeschowa R, Heise T: Внутрииндивидуальная вариабельность метаболического эффекта вдыхаемого инсулина вместе с усилителем абсорбции.Уход за диабетом 23: 1343–1347, 2000

16. ↵

    Галлоуэй Дж. А., Рут М. А., Ратмахер Р. П., Кармайкл Р. Х .: Сравнение кислотного обычного и нейтрального обычного инсулина: ответы нормальных субъектов натощак на различные дозы обычного инсулина. Диабет 22: 471–479, 1973

17. ↵

    Heinemann L, Woodworth JR: Фармакокинетика и метаболизм лизпро инсулина. Наркотики сегодня 34 (Приложение C): 23–36, 1998

18. ↵

    Sapin R: Анализы инсулина: ранее известные и новые аналитические возможности.Clin Lab 49: 113–121, 2003

19. ↵

    Скайлер Дж.С., Чефалу В.Т., Куридес И.А., Ландшульц В.Х., Балагтас С.К., Ченг С.Л., Гельфанд Р.А.: Эффективность ингаляционного человеческого инсулина при сахарном диабете 1 типа: рандомизированное исследование, основанное на проверке концепции. Ланцет 357: 331–335, 2001

20. Quattrin T, Bélanger A, Bohannon NJV, Schwartz SL: Эффективность и безопасность ингаляционного инсулина (Exubera) по сравнению с подкожной инсулиновой терапией у пациентов с диабетом 1 типа: результаты 6-месячного рандомизированного сравнительного исследования.Уход за диабетом 27: 2622–2627, 2004

21. ↵

    Hollander PA, Blonde L, Rowe R, Mehta AE, Milburn JL, Hershon KS, Chiasson JL, Levin SR: Эффективность и безопасность ингаляционного инсулина (Exubera) по сравнению с подкожной инсулиновой терапией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: результаты 6-месячное рандомизированное сравнительное исследование. Уход за диабетом 27: 2356–2362, 2004

22. ↵

    Гербер Р.А., Каппеллери Дж.С., Куридес И.А., Гельфанд Р.А.: Удовлетворенность лечением ингаляционным инсулином у пациентов с диабетом 1 типа: рандомизированное контролируемое исследование.Уход за диабетом 24: 1556–1559, 2001

23. ↵

    Cappelleri JC, Cefalu WT, Rosenstock J, Kourides A, Gerber RA: Удовлетворенность лечением диабета 2 типа: сравнение режима ингаляционного инсулина и режима подкожного инсулина. Clin Ther 24: 552–564, 2002

24. ↵

    Скайлер Дж .: Устойчивая долгосрочная эффективность и безопасность ингаляционного инсулина (Экзубера) в течение 4 лет непрерывной терапии (Резюме). Диабет 53 (Приложение 2): A115, 2004

Сколько футбола даже в футбольной трансляции?

Графика Райана Беста

Около 100 миллионов американцев настроятся в это воскресенье, чтобы посмотреть Super Bowl LIV.Большая игра не просто стала самым популярным спортивным мероприятием в стране; это также стало самой важной и самой просматриваемой телевизионной передачей Америки, ежегодной феерией, демонстрирующей наши любовные связи как с атлетизмом, так и с капитализмом.

Но что именно мы все смотрим?

Мы изучили характер спортивных трансляций в рамках курса спортивной аналитики, который мы читали в прошлом семестре в Техасском университете. Мы посмотрели десятки трансляций по всем основным видам спорта и каждую секунду составляли карты.Наша цель состояла в том, чтобы понять состав наиболее ценных свойств в спорте — прямых трансляций игр — и наметить, как эти трансляции различаются в зависимости от вида спорта.

Наши результаты показывают, что, хотя разные виды спорта дают совершенно разные впечатления от трансляций, трансляции НФЛ являются одними из самых прерывистых и наименее насыщенных трансляций среди всех видов спорта. Проще говоря, в футбольном матче не так много настоящего футбола.

Цифры поразительны. В среднем трансляция НФЛ длится более трех часов, но при этом в общей сложности длится всего 18 минут футбольного матча.И хотя игры НФЛ начинаются с часом на часах и включают 12-минутный перерыв, из-за постоянных остановок часов и перерывов в рекламе трансляции игр намного длиннее.

В нашей выборке из 10 игр регулярного сезона этого сезона мы обнаружили, что средняя трансляция НФЛ длилась три часа 23 минуты и включала 50 минут рекламных пауз. Для контекста, некоторые критики жаловались, что номинированный на «Оскар» фильм «Паразиты» слишком длинный ». Но этот фильм на 70 с лишним минут короче, чем средняя игра «Дельфины», и люди, если вы думали, что «Паразит» имеет жестокий финал, попробуйте посмотреть четвертую четверть типичной игры «Дельфины».

В отличие от триллера Бонг Джун Хо, трансляции НФЛ включают много рекламных пауз : около 25% средней трансляции НФЛ составляют рекламные ролики. Но 50 минут рекламных роликов также распределяются более чем на 20 рекламных пауз. Смотреть трансляцию НФЛ — значит наслаждаться марафоном прерываний. Посмотрите это визуальное резюме игры чемпионата NFC:

Эти разные цвета представляют разные впечатления от трансляции, и по мере того, как 49ers неуклонно побеждали Packers, наши телевизоры снова и снова переключались между стадионом Леви и Мэдисон-авеню.Трансляция длилась 3 часа 15 минут, но включала 18 отдельных рекламных пауз общей продолжительностью 43 минуты, не считая перерыва между таймами. В целом, 107 партий игры дали нам 14 минут (и 16 секунд) футбольных действий. Другими словами, те, кто привык смотреть весь чемпионат NFC, столкнулись с соотношением рекламы к действию более 3 к 1.

С момента захвата мяча до свистка в среднем индивидуальная игра НФЛ длится всего несколько секунд, причем продолжительность игры зависит от типа игры.Например, длинные пасы длятся дольше, чем короткие ходы. Но одна вещь, которая отличает футбол от, скажем, футбола или баскетбола, заключается в том, что игровые часы часто показывают между реальными спортивными событиями . И, честно говоря, те интервалы, которые представляют собой большинство трансляций НФЛ, не совсем бессмысленны. Они наполнены критически важной стратегией, поскольку команды возятся с персоналом, расстановками и игровыми требованиями. Они создают напряжение.

Тем не менее, в зависимости от вашего футбольного опыта и ваших вложений в саму игру, эти эпизоды могут вас не развлекать, поэтому общая плотность футбольных развлечений в трансляции НФЛ зависит от точки зрения зрителя.Футбол в глазах смотрящего. Если вы достаточно неуверенны, чтобы разбираться в механике между пьесами, то большую часть трансляции вас будут развлекать; если нет, тебе будет скучно.

Спорт с более продолжительным действием — и меньшим количеством остановок — может иметь преимущество в НФЛ. Футбольные и баскетбольные трансляции предлагают больше действий и меньше прерываний, чем футбольные трансляции, и делают это в более короткие сроки.

Средняя трансляция английской Премьер-лиги в нашем исследовании длилась менее двух часов, и большая часть из них состояла из реальных футбольных матчей.Из-за бегущих часов и плавного характера самого спорта игры EPL включают в себя более чем в пять раз больше действий (59 минут), чем рекламные ролики (10 минут), но даже перерывы, которые у них есть, аккуратно объединены в 15- минутный перерыв. Следовательно, футбольные трансляции добавляют рекламу в ход событий, отсюда и спонсируемая форма, фирменные рекламные щиты, окружающие поле, и монетизированные хироны в углах наших экранов.

Тем не менее, европейский футбол и американский футбол предоставляют зрителям совершенно разные впечатления от трансляции, а рекламодателям — разные платформы.А другие основные виды спорта находятся где-то посередине.

С точки зрения продолжительности трансляции, только Высшая лига бейсбола может сравниться с НФЛ. Мы составили график 17 постсезонных игр MLB, и они в среднем длились колоссальные три часа 45 минут, в то время как спортивные действия составляли всего 23 минуты (общее время реальных полей и разворачивающихся игр).

В то время как современная американская аудитория становится все более требовательной, бейсбол становится все более однообразным. В результате официальные лица MLB изучают способы ускорить игры и уменьшить масштабы трансляций.Однако, в то время как NFL во многих отношениях имитирует трансляции MLB, NFL до сих пор избежала тяжелого положения бейсбола, отчасти потому, что средняя игра NFL имеет больше последствий, чем средняя игра MLB, а отчасти потому, что доказательства находятся в пудинге. Рейтинги НФЛ в регулярном сезоне стремительно растут, так что, если ничего не сломалось…

Но разве у НФЛ меньше причин для беспокойства?

Начиная с этого года рейтинг Нильсена в Суперкубке снижается четыре года подряд. У игры прошлого года был самый низкий рейтинг с 2005 года, и если эти тенденции сохранятся, стратегии вещания придется адаптировать, особенно если учесть, что между смартфонами и потоковыми сервисами американская экономика внимания намного более конкурентоспособна, чем была в 2005 году.Несмотря на недавний всплеск рейтингов в регулярном сезоне, НФЛ и ее информационные партнеры все еще нуждаются в адаптации аудитории 21 века, и, похоже, они это уже осознают.

Как сообщает Variety, Fox активно пытается сократить количество перерывов в большой игре в этом году.

«Fox намерена сократить одну рекламную паузу в каждом квартале в своей трансляции Суперкубка LIV в феврале 2020 года, по словам четырех человек, знакомых с этим вопросом, в попытке устранить некоторые перерывы в процессе игры.Этот маневр исходит прямо из учебника НФЛ, которая работает со своими телевизионными партнерами, чтобы противостоять критике по поводу количества перерывов в игре ».

Многие из нас уже смотрят футбольные матчи с телефонами в руках, готовые развернуть наши приложения для социальных сетей, как только Джо Бак покажет их в рекламе. Возникает вопрос: а насколько эффективны рекламные паузы, как раньше? Да, они по-прежнему предоставляют корпорациям непревзойденное приглашение в наши гостиные, но, как знает любой хороший любитель смартфонов, то, что вы находитесь в одной комнате со мной, не означает, что я обращаю на вас внимание.

Опросы, проведенные компанией Mintel, занимающейся маркетинговыми исследованиями, показали, что люди в возрасте от 18 до 24 лет на 11 процентов реже считают себя фанатами футбола, и многие отмечают продолжительность игр как причину, по которой они не являются болельщиками. Даже руководители крупных сетей понимают, что потоковые сервисы, такие как Netflix и Hulu, предлагают варианты без рекламы, а спорт — это последний рубеж прямых трансляций.

Итак, когда мы вступаем в новое десятилетие, становится ясно, что НФЛ по-прежнему является королем американского спорта, а Суперкубок по-прежнему остается нашим крупнейшим телешоу.Но менее ясно, будет ли следующее поколение аудитории терпеть прерывания и время работы текущих трансляций. Время покажет, как и рейтинги Nielsen в этом году.

Перейти к основному содержанию Поиск

Поиск

• Где угодно

Быстрый поиск где угодно

Поиск Поиск

Расширенный поиск

• Войти | регистр

Пропустить основную навигацию Закрыть меню ящика Открыть меню ящика Дом

• Подписка / продление
  • Учреждения
  • Индивидуальные подписки
  • Индивидуальные продления
• Библиотекари
  926 27 Тарифы, заказы, заказы 920 Чикагский пакет
  • Полный охват и содержание
  • Файлы KBART и RSS-каналы
  • Разрешения и перепечатки
  • Инициатива развивающихся стран Чикаго
  • Даты отправки и претензии
  • Часто задаваемые вопросы библиотекаря
• Агенты
  • Тарифы и платежи
  • Полный пакет Chicago
  • Полный охват и содержание
  • Даты отправки и претензии
  • Часто задаваемые вопросы агента
• Партнеры по издательству
  • О нас
  • Публикуйте у нас
  • Недавно приобретенные журналы
  по номинальной стоимости tners
• Обновления из прессы
  • Подпишитесь на уведомления eTOC
  • Пресс-релизы
  • Медиа

• Книги издательства Чикагского университета
• Распределительный центр в Чикаго
• Чикагский университет

• Положения и условия
• Заявление об издательской этике
• Уведомление о конфиденциальности
• Доступность Chicago Journals
• Университетская доступность

• Следуйте за нами на facebook
• Следуйте за нами в Twitter

• Свяжитесь с нами
• Медиа и рекламные запросы
• Открытый доступ в Чикаго

• Следуйте за нами на facebook
• Следуйте за нами в Twitter

Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональное дозирование и время действия лекарства

Фундаментальная и клиническая фармакология, 13-е изд.

Фармакокинетика и фармакодинамика: рациональное дозирование и время действия лекарства

Николас Х. Г. Холфорд, MB, ChB, FRACP

ПРАКТИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

У 85-летней женщины с массой тела 60 кг и креатинином сыворотки 1,8 мг / дл наблюдается фибрилляция предсердий. Было принято решение использовать дигоксин для контроля учащенного сердцебиения. Целевая концентрация дигоксина для лечения фибрилляции предсердий составляет 2 нг / мл. Доступны таблетки дигоксина, которые содержат 62.5 мкг (мкг) и 250 мкг. Какую поддерживающую дозу вы бы порекомендовали?

Целью терапии является достижение желаемого положительного эффекта с минимальными побочными эффектами. Когда лекарство было выбрано для пациента, врач должен определить дозу, которая наиболее точно соответствует этой цели. Рациональный подход к этой цели сочетает в себе принципы фармакокинетики с фармакодинамикой, чтобы прояснить взаимосвязь между дозой и эффектом (, рис. 3–1, ). Фармакодинамика регулирует часть взаимодействия «концентрация-эффект», тогда как фармакокинетика имеет дело с частью «доза-концентрация» (Holford & Sheiner, 1981).Фармакокинетические процессы абсорбции, распределения и выведения определяют, насколько быстро и как долго лекарство будет появляться в органе-мишени. Фармакодинамические концепции максимального ответа и чувствительности определяют величину эффекта при конкретной концентрации (см. E _max и C ₅₀ , Глава 2 ; C ₅₀ также известен как EC ₅₀ ).

РИСУНОК 3–1 Взаимосвязь между дозой и эффектом можно разделить на фармакокинетические (доза-концентрация) и фармакодинамические (концентрация-эффект) компоненты.Концентрация обеспечивает связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой и является фокусом подхода целевой концентрации к рациональному дозированию. Три основных процесса фармакокинетики — это ввод, распределение и выведение.

Рисунок 3–1 иллюстрирует фундаментальную гипотезу фармакологии, а именно, что существует взаимосвязь между благоприятным или токсическим действием лекарства и концентрацией лекарства. Эта гипотеза была задокументирована для многих лекарств, как указано в столбцах «Целевые концентрации» и «Токсичные концентрации» в таблице 3–1 .Очевидное отсутствие такой взаимосвязи для некоторых лекарств не ослабляет основную гипотезу, но указывает на необходимость учитывать динамику концентрации в месте фактического фармакологического эффекта (см. Ниже).

ТАБЛИЦА 3–1 Фармакокинетические и фармакодинамические параметры для некоторых лекарств у взрослых. (См. Параметры у новорожденных и детей в Holford et al, 2013.)

Знание взаимосвязи между дозой, концентрацией лекарства и эффектами позволяет клиницисту учитывать различные патологические и физиологические особенности конкретного пациента, которые отличают его или ее от обычного человека в ответ на лекарство.Таким образом, важность фармакокинетики и фармакодинамики в уходе за пациентами основывается на улучшении терапевтического эффекта и снижении токсичности, которые могут быть достигнуты путем применения этих принципов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

«Стандартная» доза лекарства основана на испытаниях на здоровых добровольцах и пациентах со средней способностью абсорбировать, распределять и выводить лекарство (см. Клинические испытания: IND и NDA в Глава 1 ). Эта доза подойдет не каждому пациенту.Некоторые физиологические процессы (например, размер тела, созревание функции органов у младенцев) и патологические процессы (например, сердечная недостаточность, почечная недостаточность) требуют корректировки дозировки для отдельных пациентов. Эти процессы изменяют определенные фармакокинетические параметры. Двумя основными параметрами являются клиренс , , мера способности организма выводить наркотик; и объем распределения, — мера видимого пространства в теле, доступного для содержания лекарства. Эти параметры схематично проиллюстрированы на рис. , рис. 3–2 , где объем стаканов, в которые диффундируют лекарственные средства, представляет собой объем распределения, а размер «стока» на выходе — на рис. рис. представляет собой зазор.

РИСУНОК 3–2 Модели распределения и выведения наркотиков. Эффект от добавления лекарства в кровь путем быстрой внутривенной инъекции представлен вытеснением известного количества агента в химический стакан. На графиках справа показано изменение количества лекарства в стакане от времени. В первом примере ( A ) лекарственное средство не выходит из стакана, поэтому на графике показан только крутой подъем до максимума, за которым следует плато. Во втором примере ( B ) присутствует путь исключения, и график показывает медленное затухание после резкого подъема до максимума.Поскольку уровень материала в стакане падает, «давление», приводящее к процессу удаления, также падает, и наклон кривой уменьшается. Это экспоненциальная кривая спада. В третьей модели ( C ) лекарство, помещенное в первый отсек («кровь»), быстро уравновешивается со вторым отсеком («внесосудистый объем»), и количество лекарства в «крови» экспоненциально снижается до нового устойчивого состояния. Четвертая модель ( D ) иллюстрирует более реалистичную комбинацию механизма устранения и внесосудистого уравновешивания.Полученный график показывает раннюю фазу распространения, за которой следует более медленная фаза устранения.

Объем реализации

Объем распределения (V) связывает количество лекарства в организме с концентрацией лекарства (C) в крови или плазме:

Объем распределения может быть определен относительно крови, плазмы или воды (несвязанное лекарство), в зависимости от концентрации, используемой в уравнении (1) (C = C _b , C _p или C _u ).

То, что V, вычисленное по уравнению (1), представляет собой кажущийся объем , можно понять, сравнив объемы распределения лекарств, таких как дигоксин или хлорохин (, таблица 3–1, ), с некоторыми физическими объемами тела ( Таблица 3–2 ). Объем распределения может значительно превышать любой физический объем в организме, потому что это объем , по-видимому, , необходимый для гомогенного содержания лекарственного средства в концентрации, обнаруженной в крови, плазме или воде.Лекарства с очень большими объемами распределения имеют гораздо более высокие концентрации во внесосудистой ткани, чем в сосудистом компартменте, т. Е. Они , а не распределены однородно. С другой стороны, лекарства, которые полностью задерживаются в сосудистом отделе, должны иметь минимально возможный объем распределения, равный компоненту крови, в котором они распределены, например 0,04 л / кг веса тела или 2,8 л / 70 кг ( Таблица 3–2 ) для препарата, действие которого ограничено компартментом плазмы.

ТАБЛИЦА 3–2 Физические объемы (в л / кг массы тела) некоторых частей тела, в которых могут быть распределены лекарства.

Зазор

Принципы выведения лекарств аналогичны концепциям клиренса физиологии почек. Клиренс лекарства — это фактор, который предсказывает скорость выведения в зависимости от концентрации лекарства (C):

Клиренс, как и объем распределения, может быть определен относительно крови (CL _b ), плазмы (CL _p ) или несвязанного в воде (CL _u ), в зависимости от того, где и как измеряется концентрация. .

Важно отметить аддитивный характер зазора. Выведение лекарства из организма может включать процессы, происходящие в почках, легких, печени и других органах. Разделив скорость выведения в каждом органе на концентрацию представленного ему лекарственного средства, можно получить соответствующий клиренс в этом органе. В сумме эти отдельные зазоры равны общему системному зазору:

«Другие» ткани выведения могут включать легкие и дополнительные участки метаболизма, например кровь или мышцы.

Двумя основными местами выведения лекарства являются почки и печень. Клиренс неизмененного препарата с мочой представляет собой почечный клиренс. В печени выведение лекарственного средства происходит через биотрансформацию исходного лекарственного средства в один или несколько метаболитов, или выведение неизмененного лекарственного средства с желчью, или и то, и другое. Пути биотрансформации обсуждаются в Chapter 4 . Для большинства лекарств клиренс является постоянным в диапазоне концентраций, встречающихся в клинических условиях, т. Е. Выведение не является насыщенным, а скорость выведения лекарства прямо пропорциональна концентрации (преобразование уравнения [2]):

Обычно это называется устранением первого порядка.Когда клиренс является первым порядком, его можно оценить путем вычисления площади под кривой (AUC) профиля время-концентрация после введения дозы. Клиренс рассчитывается делением дозы на AUC. Обратите внимание, что это удобная форма расчета, а не определение зазора.

A. Ограниченная вместимость

Для препаратов, выведение которых ограничено по способности (например, фенитоина, этанола), клиренс будет варьироваться в зависимости от достигнутой концентрации препарата (, таблица 3–1, ).Выведение с ограничением емкости также известно как смешанное, насыщаемое, зависимое от дозы или концентрации, нелинейное элиминация и элиминация Михаэлиса-Ментен.

Большинство путей выведения лекарств становятся насыщенными, если доза и, следовательно, концентрация достаточно высоки. Когда приток крови к органу не ограничивает выведение (см. Ниже), соотношение между скоростью выведения и концентрацией (C) математически выражается в уравнении (5):

Максимальная элиминационная способность составляет V _max , а K _m — это концентрация лекарственного средства, при которой скорость выведения составляет 50% от V _max .При концентрациях, которые высоки по сравнению с K _m , скорость выведения почти не зависит от концентрации — состояние выведения «псевдонулевого порядка». Если скорость дозирования превышает способность элиминации, устойчивое состояние не может быть достигнуто: концентрация будет расти, пока продолжается дозирование. Этот паттерн выведения с ограниченными возможностями важен для трех широко используемых препаратов: этанола, фенитоина и аспирина. Клиренс не имеет реального значения для лекарств с ограниченной способностью выведения, и AUC не следует использовать для расчета клиренса таких лекарств.

B. Исключение, зависящее от потока

В отличие от элиминации лекарства с ограниченной производительностью, некоторые лекарства выводятся очень легко органом выведения, так что при любой клинически реалистичной концентрации лекарства большая часть лекарства в крови, перфузирующей орган, элиминируется при первом прохождении. препарат через него. Таким образом, выведение этих лекарств будет зависеть в первую очередь от скорости доставки лекарств в орган выведения. Такие препараты (см. Таблица 4–7 ) можно назвать препаратами с «высокой экстракцией», поскольку они почти полностью извлекаются из крови органом.Приток крови к органу является основным определяющим фактором доставки лекарств, но связывание с белками плазмы и разделение клеток крови также могут быть важны для экстенсивно связанных лекарств, которые экстрагируются с высокой степенью экстракции.

Период полураспада

Период полувыведения ( t _1/2 ) — это время, необходимое для изменения количества лекарства в организме наполовину во время выведения (или во время постоянной инфузии). В простейшем случае — и наиболее полезном при разработке режимов дозирования лекарств — тело можно рассматривать как единый отсек (как показано на рис. 3–2 B), размер которого равен объему распределения (V).Время действия препарата в организме будет зависеть как от объема распределения, так и от клиренса:

Поскольку выведение препарата можно описать экспоненциальным процессом, можно показать, что время, необходимое для двукратного уменьшения, пропорционально натуральному логарифму 2. Константа 0,7 в уравнении (6) является приближением к натуральному логарифму 2.

Период полураспада полезен, потому что он указывает время, необходимое для достижения 50% устойчивого состояния — или до 50% распада от стационарного состояния — после изменения скорости введения лекарства. На рис. 3–3 показан график накопления лекарства во время инфузии с постоянной скоростью и временной ход выведения лекарства после остановки инфузии, которая достигла устойчивого состояния.

РИСУНОК 3–3 Динамика накопления и выведения наркотиков. Сплошная линия: Концентрации в плазме, отражающие накопление лекарства во время инфузии лекарства с постоянной скоростью. Пятьдесят процентов стационарной концентрации достигается после одного периода полураспада, 75% после двух периодов полураспада и более 90% после четырех периодов полураспада. Пунктирная линия: Концентрации в плазме, отражающие элиминацию лекарства после того, как инфузия с постоянной скоростью достигла устойчивого состояния. Пятьдесят процентов препарата теряется после одного периода полураспада, 75% — после двух периодов полураспада и т. Д. «Практическое правило», согласно которому четыре периода полураспада должны пройти после начала режима дозирования лекарственного средства, прежде чем будут видны полные эффекты: основан на приближении кривой накопления к более чем 90% от конечной установившейся концентрации.

Болезненные состояния могут влиять на оба физиологически связанных первичных фармакокинетических параметра: объем распределения и клиренс.Изменение периода полувыведения не обязательно будет отражать изменение выведения препарата. Например, у пациентов с хронической почечной недостаточностью наблюдается как снижение почечного клиренса дигоксина, так и уменьшение объема распределения; Увеличение периода полувыведения дигоксина не так велико, как можно было бы ожидать, исходя из изменения функции почек. Уменьшение объема распределения происходит из-за уменьшения массы почек и скелетных мышц и, как следствие, снижения тканевого связывания дигоксина с Na ⁺ / K ⁺ -АТФазой.

Многие лекарства будут демонстрировать многокомпонентную фармакокинетику (как показано на рисунках 3–2C и 3–2D ). В этих условиях «период полураспада», отражающий накопление лекарственного средства, как указано в , Таблица 3–1 , будет больше, чем рассчитанный по уравнению (6).

Накопление наркотиков

Каждый раз, когда дозы лекарства повторяются, он будет накапливаться в организме до тех пор, пока дозировка не прекратится. Это связано с тем, что для устранения всей заданной дозы требуется бесконечное время (теоретически).На практике это означает, что если интервал дозирования короче четырех периодов полураспада, накопление будет обнаруживаться.

Накопление обратно пропорционально доле дозы, потерянной в каждом интервале дозирования. Потерянная фракция равна 1 минус фракция, оставшаяся непосредственно перед следующей дозой. Оставшуюся фракцию можно предсказать, исходя из интервала дозирования и периода полураспада. Удобный показатель накопления — коэффициент накопления :

Для лекарства, вводимого один раз за период полувыведения, коэффициент накопления равен 1/0.5 или 2. Коэффициент накопления предсказывает отношение постоянной концентрации к концентрации, наблюдаемой в то же время после первой дозы. Таким образом, пиковые концентрации после прерывистых доз в устойчивом состоянии будут равны пиковой концентрации после первой дозы, умноженной на коэффициент накопления.

Биодоступность

Биодоступность определяется как доля неизмененного лекарственного средства, попадающего в системный кровоток после введения любым путем (, таблица 3–3, ).Площадь под кривой «концентрация в крови — время» (AUC) пропорциональна дозе и степени биодоступности лекарственного средства, если его выведение является первым порядком (, рис. 3–4, ). Для внутривенной дозы биодоступность предполагается равной единице. Для лекарственного средства, вводимого перорально, биодоступность может быть менее 100% по двум основным причинам: неполное всасывание через стенку кишечника и выведение из организма при первом прохождении через печень (см. Ниже).

ТАБЛИЦА 3–3 Пути введения, биодоступность и общие характеристики.

РИСУНОК 3–4 Кривые зависимости концентрации в крови от времени, иллюстрирующие, как изменения скорости абсорбции и степени биодоступности могут влиять как на продолжительность действия, так и на эффективность одной и той же общей дозы лекарства, вводимого в трех разных формах. Пунктирная линия указывает на целевую концентрацию (ОС) лекарственного средства в крови.

A. Степень абсорбции

После перорального приема лекарство может всасываться не полностью, например, только 70% дозы дигоксина попадает в системный кровоток.В основном это связано с недостаточной абсорбцией из кишечника. Другие препараты либо слишком гидрофильны (например, атенолол), либо слишком липофильны (например, ацикловир), чтобы легко абсорбироваться, а их низкая биодоступность также связана с неполным всасыванием. Если препарат слишком гидрофильный, он не может проникать через липидную клеточную мембрану; если он слишком липофильный, лекарство недостаточно растворимо, чтобы пересечь водный слой, прилегающий к клетке. Лекарства могут не всасываться из-за обратного переносчика, связанного с Р-гликопротеином. Этот процесс активно перекачивает лекарство из клеток стенки кишечника обратно в просвет кишечника.Ингибирование Р-гликопротеина и метаболизма стенок кишечника, например, грейпфрутовым соком, может быть связано со значительным увеличением абсорбции лекарственного средства.

B. Ликвидация при первом проходе

После всасывания через стенку кишечника портальная кровь доставляет лекарство в печень до попадания в системный кровоток. Лекарство может метаболизироваться в стенке кишечника (например, ферментной системой CYP3A4) или даже в портальной крови, но чаще всего именно печень отвечает за метаболизм до того, как лекарство попадает в системный кровоток.Кроме того, печень может выводить препарат с желчью. Любой из этих сайтов может способствовать снижению биодоступности, и общий процесс известен как устранение при первом прохождении. Влияние элиминации из печени при первом прохождении на биодоступность выражается как коэффициент экстракции (ER):

, где Q — кровоток в печени, обычно около 90 л / ч для человека весом 70 кг.

Системную биодоступность лекарственного средства (F) можно предсказать по степени абсорбции (f) и степени экстракции (ER):

Лекарственное средство, такое как морфин, почти полностью всасывается (f = 1), поэтому потеря в кишечнике незначительна.Однако коэффициент экстракции морфина из печени равен клиренсу морфина (60 л / час / 70 кг), деленному на кровоток в печени (90 л / час / 70 кг), или 0,67. Следовательно, его пероральная биодоступность (1 — ER) ожидается на уровне около 33%, что близко к наблюдаемому значению (, таблица 3–1, ).

Скорость абсорбции

Различие между скоростью и степенью абсорбции показано на рис. 3–4 . Скорость абсорбции определяется местом введения и лекарственной формой.Как скорость абсорбции, так и степень поступления могут влиять на клиническую эффективность лекарственного средства. Для трех различных лекарственных форм, изображенных на рис. 3–4 , ожидаются различия в интенсивности клинического эффекта. Для лекарственной формы B потребуется удвоенная доза для достижения концентраций в крови, эквивалентных таковым для лекарственной формы A. Различия в скорости абсорбции могут стать важными для лекарств, вводимых в виде разовой дозы, таких как снотворное, используемое для сна. В этом случае лекарство из лекарственной формы A достигнет своей целевой концентрации раньше, чем лекарство из лекарственной формы C; концентрации из A также достигли бы более высокого уровня и оставались бы выше целевой концентрации в течение более длительного периода.В режиме множественного дозирования лекарственные формы A и C будут давать одинаковые средние концентрации в крови, хотя дозированная форма A будет показывать несколько более высокие максимальные и более низкие минимальные концентрации.

Механизм абсорбции лекарства считается нулевым, когда скорость не зависит от количества лекарства, остающегося в кишечнике, например, когда она определяется скоростью опорожнения желудка или лекарственной формой с контролируемым высвобождением. Напротив, когда доза растворяется в жидкостях желудочно-кишечного тракта, скорость абсорбции обычно пропорциональна концентрации жидкости в желудочно-кишечном тракте и считается первой.

Степень экстракции и эффект первого прохода

Биодоступность не влияет на системный клиренс. Однако зазор может заметно повлиять на степень доступности, поскольку он определяет коэффициент извлечения (уравнение [8a]). Конечно, терапевтические концентрации в крови все же могут быть достигнуты при пероральном пути введения, если вводятся более высокие дозы. Однако в этом случае концентрации метаболитов лекарственного средства будут увеличены по сравнению с концентрациями, которые могут возникнуть после внутривенного введения.Лидокаин и верапамил используются для лечения сердечных аритмий и имеют биодоступность менее 40%, но лидокаин никогда не назначают перорально, потому что его метаболиты, как полагают, способствуют токсичности для центральной нервной системы. Другие препараты, которые сильно экстрагируются печенью, включают морфин (см. Выше), изониазид, пропранолол и несколько трициклических антидепрессантов (, таблица 3–1, ).

Лекарства с высокими коэффициентами экстракции будут демонстрировать заметные различия в биодоступности между субъектами из-за различий в функции печени и кровотоке.Эти различия могут объяснить некоторые различия в концентрациях лекарств, которые наблюдаются у лиц, получавших одинаковые дозы. Для лекарств, которые сильно экстрагируются печенью, обход печеночных участков выведения (например, при циррозе печени с портосистемным шунтированием) приведет к значительному увеличению доступности лекарств, тогда как для лекарств, которые плохо экстрагируются печенью (для которых разница между концентрация лекарственного средства на входе и выходе мала), отток крови через печень практически не изменит доступность.Препараты в таблице Table 3–1 , которые плохо экстрагируются печенью, включают варфарин, диазепам, фенитоин, теофиллин, толбутамид и хлорпропамид.

Альтернативные пути администрирования и эффект первого прохода

Существует несколько причин использования различных способов введения в клинической медицине (, таблица 3–3, ) — для удобства (например, перорально), чтобы максимизировать концентрацию в месте действия и минимизировать ее где-либо еще (например, местно), чтобы продлить продолжительность абсорбции лекарств (например, трансдермально) или избежать эффекта первого прохождения (сублингвально или ректально).

Эффекта первого прохождения через печень можно в значительной степени избежать с помощью сублингвальных таблеток и трансдермальных препаратов и, в меньшей степени, с помощью ректальных суппозиториев. Сублингвальное всасывание обеспечивает прямой доступ к системным, а не воротным венам. Трансдермальный путь имеет такое же преимущество. Лекарства, абсорбированные из суппозиториев в нижней части прямой кишки, попадают в сосуды, которые дренируют в нижнюю полую вену, минуя печень. Однако суппозитории имеют тенденцию продвигаться вверх по прямой кишке в область, где преобладают вены, ведущие к печени.Таким образом, можно предположить, что только около 50% ректальной дозы проходит через печень.

Хотя лекарства, вводимые путем ингаляции, обходят эффект первого прохождения через печень, легкие также могут служить местом потери первого прохождения из-за экскреции и, возможно, метаболизма для лекарств, вводимых негастроинтестинальным («парентеральным») путем.

ВРЕМЕННЫЙ КУРС ЛЕКАРСТВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

Принципы фармакокинетики (обсуждаемые в этой главе) и принципы фармакодинамики (обсуждаемые в , глава 2, и Holford & Sheiner, 1981) обеспечивают основу для понимания динамики действия лекарства во времени.

Немедленное воздействие

В простейшем случае эффекты препарата напрямую связаны с концентрацией в плазме, но это не обязательно означает, что эффекты просто параллельны изменению концентраций во времени. Поскольку зависимость между концентрацией лекарства и эффектом не является линейной (вспомните модель E _max , описанную в , глава 2, ), эффект обычно не будет линейно пропорционален концентрации.

Рассмотрите влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), такого как эналаприл, на АПФ.Период полувыведения эналаприла составляет около 3 часов. После перорального приема 10 мг максимальная концентрация в плазме через 3 часа составляет около 64 нг / мл. Эналаприл обычно вводится один раз в день, поэтому с момента достижения максимальной концентрации до конца интервала дозирования пройдет семь периодов полувыведения. Концентрация эналаприла после каждого периода полувыведения и соответствующая степень ингибирования АПФ показаны на рис. 3–5 . Степень ингибирования АПФ рассчитывается с использованием модели E _max , где E _max , максимальная степень ингибирования, составляет 100%, а C ₅₀ , концентрация лекарственного средства, обеспечивающая 50% максимального эффекта. , составляет около 1 нг / мл.

РИСУНОК 3–5 Временной график (часы) концентраций и эффектов ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Синяя линия показывает концентрации эналаприла в плазме в нанограммах на миллилитр после однократного перорального приема. Красная линия указывает процент ингибирования его мишени, ACE. Обратите внимание на разные формы курса концентрация-время (экспоненциально убывающая) и графика эффекта-времени (линейно убывающая в центральной части).

Обратите внимание, что концентрации эналаприла в плазме изменяются в 16 раз в течение первых 12 часов (четыре периода полураспада) после пика, но ингибирование АПФ снизилось только на 20%.Поскольку концентрации за это время настолько высоки по сравнению с C ₅₀ , влияние на АПФ почти постоянно. Спустя 24 часа АПФ все еще ингибируется на 33%. Это объясняет, почему препарат с коротким периодом полувыведения можно назначать один раз в день и при этом сохранять свое действие в течение дня. Ключевым фактором является высокая начальная концентрация по отношению к C ₅₀ . Несмотря на то, что концентрация в плазме через 24 часа составляет менее 1% от пика, эта низкая концентрация все еще составляет половину от C ₅₀ .Дозировка один раз в день является обычным явлением для лекарств с минимальными побочными эффектами, связанными с пиковыми концентрациями, которые действуют на ферменты (например, ингибиторы АПФ) или конкурируют с рецепторами (например, пропранолол).

Когда концентрации находятся в диапазоне от четырех до одной четвертой от C ₅₀ , временной ход действия по существу является линейной функцией времени. Требуется четыре периода полураспада для концентрации, чтобы упасть с 80% до 20% E _max —15% эффекта теряется за каждый период полураспада в этом диапазоне концентраций.При концентрациях ниже одной четвертой C ₅₀ эффект становится почти прямо пропорциональным концентрации, и время действия лекарства будет следовать экспоненциальному снижению концентрации. Понятие «период полувыведения лекарственного средства» имеет какое-либо значение только тогда, когда концентрация низкая по отношению к C ₅₀ .

Эффекты с задержкой

Изменения в эффектах лекарств часто откладываются в зависимости от изменений концентрации в плазме.Эта задержка может отражать время, необходимое для того, чтобы лекарство распространилось из плазмы в место действия. Это касается почти всех лекарств. Задержка из-за распределения — это фармакокинетическое явление, которое может составлять задержки на несколько минут. Этот процесс распределения может объяснить короткую задержку эффектов после быстрой внутривенной инъекции агентов, действующих на центральную нервную систему (ЦНС), таких как тиопентал.

Некоторые препараты прочно связываются с рецепторами, и именно период полураспада диссоциации определяет задержку действия, например, для дигоксина.Обратите внимание, что именно процесс диссоциации контролирует время достижения равновесия рецепторов. Это в точности тот же принцип, что и в процессе удаления, контролирующем время накопления до устойчивого состояния с постоянной скоростью инфузии (см. , рис. 3–3, ).

Распространенной причиной более отсроченных эффектов лекарств, особенно тех, которые проявляются в течение многих часов или даже дней, является медленный оборот физиологического вещества, которое участвует в проявлении эффекта лекарства. Например, варфарин действует как антикоагулянт, ингибируя эпоксидазу витамина К в печени.Это действие варфарина происходит быстро, и ингибирование фермента тесно связано с концентрацией варфарина в плазме. Клинический эффект варфарина, например, на Международное нормализованное отношение (МНО), отражает снижение концентрации протромбинового комплекса факторов свертывания крови. Ингибирование эпоксидазы витамина К снижает синтез этих факторов свертывания, но комплекс имеет длительный период полураспада (около 14 часов), и именно этот период полураспада определяет, сколько времени требуется для достижения концентрации факторов свертывания крови. новое устойчивое состояние и эффект препарата, отражающий среднюю концентрацию варфарина в плазме.

Суммарные эффекты

Эффекты некоторых лекарств более явно связаны с кумулятивным действием, чем с быстро обратимым. Почечная токсичность аминогликозидных антибиотиков (например, гентамицина) выше при введении в виде постоянной инфузии, чем при прерывистом дозировании. Считается, что именно накопление аминогликозида в коре почек вызывает повреждение почек. Несмотря на то, что обе схемы дозирования производят одинаковую среднюю стационарную концентрацию, схема периодического дозирования дает гораздо более высокие пиковые концентрации, которые насыщают механизм поглощения в коре головного мозга; таким образом, общее накопление аминогликозидов меньше.Разница в токсичности является предсказуемым следствием различных моделей концентрации и механизма насыщаемого поглощения.

Эффект многих лекарств, используемых для лечения рака, также отражает кумулятивное действие — например, степень связывания лекарства с ДНК пропорциональна концентрации лекарства и обычно необратима. Таким образом, влияние на рост опухоли является следствием кумулятивного воздействия препарата. Показатели кумулятивного воздействия, такие как AUC, позволяют индивидуализировать лечение.

ПОДХОД ЦЕЛЕВОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ РАЦИОНАЛЬНОГО РЕЖИМА ДОЗИРОВКИ

Рациональный режим дозирования основан на предположении, что существует целевая концентрация , которая даст желаемый терапевтический эффект. Принимая во внимание фармакокинетические факторы, которые определяют соотношение доза-концентрация, можно индивидуализировать режим дозирования для достижения целевой концентрации. Диапазоны эффективных концентраций, приведенные в таблице , таблица 3–1 , являются ориентиром для концентраций, измеряемых при эффективном лечении пациентов.Начальную целевую концентрацию обычно следует выбирать из нижнего предела этого диапазона. В некоторых случаях целевая концентрация также будет зависеть от конкретной терапевтической цели — например, для контроля фибрилляции предсердий с помощью дигоксина часто требуется целевая концентрация 2 нг / мл, в то время как сердечная недостаточность обычно адекватно лечится с целевой концентрацией 1 нг. / мл.

Поддерживающая доза

В большинстве клинических ситуаций лекарства вводятся таким образом, чтобы поддерживать стабильное состояние лекарства в организме, т. Е. В каждой дозе вводится ровно столько лекарства, чтобы заменить лекарство, выведенное с момента предыдущей дозы.Таким образом, расчет соответствующей поддерживающей дозы является первоочередной задачей. Клиренс — это наиболее важный фармакокинетический термин, который следует учитывать при определении рационального режима дозирования лекарственного средства в стационарном режиме. В установившемся режиме скорость дозирования («входящая скорость») должна равняться скорости выведения («выходная скорость»). Замена целевой концентрации (TC) на концентрацию (C) в уравнении (4) предсказывает поддерживающую дозу:

Таким образом, если желаемая целевая концентрация известна, клиренс у этого пациента будет определять скорость дозирования.Если лекарство вводится способом, биодоступность которого составляет менее 100%, то скорость дозирования, предсказываемая уравнением (9), должна быть изменена. Для перорального приема:

Если вводятся прерывистые дозы, поддерживающая доза рассчитывается по формуле:

Поддерживающая доза = Скорость дозирования × Интервал дозирования (11)

(См. Рамку: Пример: расчет поддерживающей дозы.)

Обратите внимание, что установившаяся концентрация, достигаемая при непрерывной инфузии, или средняя концентрация после прерывистого дозирования зависит только от клиренса.Объем распределения и период полувыведения не нужно знать, чтобы определить среднюю концентрацию в плазме, ожидаемую от данной скорости дозирования, или предсказать скорость дозирования для желаемой целевой концентрации. Рисунок 3–6 показывает, что при разных интервалах дозирования кривые зависимости концентрации от времени будут иметь разные максимальные и минимальные значения, даже если средняя концентрация всегда будет составлять 10 мг / л.

РИСУНОК 3–6 Зависимость между частотой дозирования и максимальной и минимальной концентрациями в плазме, когда желателен стабильный уровень теофиллина в плазме 10 мг / л.Плавно поднимающаяся черная линия показывает концентрацию в плазме, достигнутую при внутривенном вливании 28 мг / ч. Дозы для 8-часового приема (оранжевая линия) составляют 224 мг; для суточного приема (синяя линия) 672 мг. В каждом из трех случаев средняя стационарная концентрация в плазме составляет 10 мг / л.

Оценки скорости дозирования и средних стационарных концентраций, которые могут быть рассчитаны с использованием клиренса, не зависят от какой-либо конкретной фармакокинетической модели. Напротив, определение максимальной и минимальной стационарных концентраций требует дополнительных предположений о фармакокинетической модели.Коэффициент накопления (уравнение [7]) предполагает, что лекарство следует однокамерной модели (, рис. 3–2, B), а прогноз пиковой концентрации предполагает, что скорость абсорбции намного выше, чем скорость выведения. Эти предположения обычно разумны для расчета расчетных максимальных и минимальных концентраций в клинической ситуации.

Нагрузочная доза

Когда время достижения устойчивого состояния заметно, как для лекарств с длительным периодом полураспада, может быть желательно ввести ударную дозу, которая быстро поднимает концентрацию лекарственного средства в плазме до целевой концентрации.Теоретически необходимо рассчитать только количество ударной дозы, а не скорость ее введения, и в первом приближении это так. Объем распределения — это коэффициент пропорциональности, который связывает общее количество лекарственного средства в организме с концентрацией; если ударная доза должна достичь целевой концентрации, то из уравнения (1):

Пример: расчет поддерживающей дозы

Целевая концентрация теофиллина в плазме 10 мг / л желательна для облегчения острой бронхиальной астмы у пациента.Если пациент не курит и в остальном нормален, за исключением астмы, мы можем использовать средний клиренс, указанный в таблице 3–1 , то есть 2,8 л / ч / 70 кг. Поскольку препарат будет вводиться внутривенно, F = 1.

Следовательно, у этого пациента скорость инфузии будет 28 мг / ч / 70 кг.

Если приступ астмы облегчен, врач может захотеть поддерживать этот уровень в плазме с помощью перорального теофиллина, который можно вводить каждые 12 часов, используя состав с пролонгированным высвобождением, чтобы приблизиться к непрерывной внутривенной инфузии.Согласно Таблица 3–1 , F _устный составляет 0,96. Когда интервал дозирования составляет 12 часов, размер каждой поддерживающей дозы будет составлять:

Таблетки или капсулы, размер которых близок к идеальной дозе 350 мг, будут назначаться каждые 12 часов. Если использовался 8-часовой интервал дозирования, идеальная доза составила бы 233 мг; и если бы препарат вводился один раз в день, доза составила бы 700 мг. На практике F можно не учитывать в расчетах, так как оно очень близко к 1.

Для примера теофиллина, приведенного в рамке «Пример: расчет поддерживающей дозы», ударная доза будет 350 мг (35 л × 10 мг / л) для человека весом 70 кг. Для большинства лекарств ударная доза может быть введена в виде разовой дозы выбранным путем введения.

До этого момента мы игнорировали тот факт, что некоторые лекарства следуют более сложной многокомпонентной фармакокинетике, например, процесс распределения, проиллюстрированный двухкомпонентной моделью на рис. 3–2 .Это оправдано в подавляющем большинстве случаев. Однако в некоторых случаях фазу распределения нельзя игнорировать, особенно в связи с расчетом нагрузочных доз. Если скорость абсорбции высока по сравнению с распределением (это всегда верно для быстрого внутривенного введения), концентрация лекарственного средства в плазме, которая является результатом соответствующей ударной дозы, рассчитанной с использованием кажущегося объема распределения, может первоначально быть значительно выше желаемой. . Может возникнуть серьезная токсичность, хотя и временно.Это может быть особенно важно, например, при введении антиаритмических препаратов, таких как лидокаин, когда может возникнуть почти немедленная токсическая реакция. Таким образом, хотя оценка количества ударной дозы может быть вполне правильной, скорость введения иногда может иметь решающее значение для предотвращения чрезмерных концентраций лекарства, а медленное введение внутривенного лекарства (в течение нескольких минут, а не секунд) является почти всегда разумная практика.

Когда даются прерывистые дозы, нагрузочная доза, рассчитанная по уравнению (12), будет достигать только средней стационарной концентрации и не будет соответствовать пиковой стационарной концентрации ( Рисунок 3–6 ).Чтобы соответствовать пиковой стационарной концентрации, нагрузочную дозу можно рассчитать по уравнению (13):

ЦЕЛЕВАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ ВМЕШАТЕЛЬСТВА: ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ ДЛЯ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ДОЗЫ

Основные принципы, изложенные выше, могут быть применены к интерпретации измерений клинической концентрации лекарственного средства на основе трех основных фармакокинетических переменных: абсорбции, клиренса и объема распределения (и производной переменной, периода полувыведения).Кроме того, может потребоваться рассмотреть две фармакодинамические переменные: максимальный эффект, достигаемый в ткани-мишени, и чувствительность ткани к лекарственному средству. Заболевания могут изменять все эти параметры, и способность прогнозировать влияние болезненных состояний на фармакокинетические параметры важна для правильного подбора дозировки в таких случаях. (См. Вставку: Стратегия целевой концентрации.)

Фармакокинетические переменные

A. Вход

Количество лекарства, которое попадает в организм, зависит от соблюдения пациентом предписанного режима, а также от скорости и степени передачи из места введения в кровь.

Стратегия целевой концентрации

Признание важной роли концентрации во взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики естественным образом приводит к стратегии целевой концентрации. Фармакодинамические принципы могут использоваться для прогнозирования концентрации, необходимой для достижения определенной степени терапевтического эффекта. Затем эта целевая концентрация может быть достигнута с помощью фармакокинетических принципов для определения подходящего режима дозирования (Holford, 1999). Стратегия целевой концентрации — это процесс оптимизации дозы для человека на основе измеренной суррогатной реакции, такой как концентрация лекарства:

1.Выберите целевую концентрацию TC.

2. Предскажите объем распределения (V) и клиренс (CL) на основе стандартных популяционных значений (например, , таблица 3–1 ) с поправками на такие факторы, как вес и почечная функция.

3. Введите ударную дозу или поддерживающую дозу, рассчитанную на основе TC, V и CL.

4. Измерьте реакцию пациента и концентрацию препарата.

5. Проверьте V и / или CL на основе измеренной концентрации.

6. Повторите шаги 3–5, скорректировав прогнозируемую дозу для достижения TC.

Передозировка и недостаточная дозировка по отношению к предписанной дозировке — оба аспекта несоблюдения режима лечения — часто могут быть обнаружены путем измерения концентрации, когда получены грубые отклонения от ожидаемых значений. Если соблюдение режима лечения является адекватным, причиной аномально низких концентраций могут быть нарушения всасывания в тонкой кишке. Вариации степени биодоступности редко вызываются нарушениями в производстве конкретной лекарственной формы. Чаще всего изменения в биодоступности связаны с метаболизмом во время абсорбции.

B. Распродажа

Аномальный клиренс можно ожидать при серьезном нарушении функции почек, печени или сердца. Клиренс креатинина — полезный количественный показатель функции почек. И наоборот, клиренс лекарства может быть полезным индикатором функциональных последствий сердечной, почечной или печеночной недостаточности, часто с большей точностью, чем клинические данные или другие лабораторные тесты. Например, когда функция почек быстро меняется, оценка клиренса аминогликозидных антибиотиков может быть более точным показателем клубочковой фильтрации, чем креатинин сыворотки.

Было показано, что заболевание печени снижает клиренс и продлевает период полувыведения многих лекарств. Однако для многих других лекарств, которые, как известно, выводятся печеночными процессами, изменений в клиренсе или периоде полувыведения при аналогичном заболевании печени не отмечено. Это отражает тот факт, что заболевание печени не всегда влияет на внутренний печеночный клиренс. В настоящее время не существует надежного маркера метаболизирующей функции лекарств в печени, который можно было бы использовать для прогнозирования изменений в клиренсе печени способом, аналогичным использованию клиренса креатинина в качестве маркера почечного клиренса лекарства.

C. Объем реализации

Кажущийся объем распределения отражает баланс между связыванием с тканями, которое снижает концентрацию в плазме и увеличивает кажущийся объем, и связыванием с белками плазмы, которое увеличивает концентрацию в плазме и уменьшает кажущийся объем. Изменения связывания с тканью или плазмой могут изменить кажущийся объем распределения, определенный на основе измерений концентрации в плазме. У пожилых людей наблюдается относительное уменьшение массы скелетных мышц и, как правило, меньший кажущийся объем распределения дигоксина (который связывается с мышечными белками).Объем распределения может быть завышен у пациентов с ожирением, если он основан на массе тела и лекарство плохо проникает в жировые ткани, как в случае с дигоксином. Напротив, объем распределения теофиллина аналогичен распределению всей воды в организме. В жировой ткани содержится почти столько же воды, что и в других тканях, так что кажущийся общий объем распределения теофиллина пропорционален массе тела даже у пациентов с ожирением.

Аномальное скопление жидкости — отек, асцит, плевральный выпот — может значительно увеличить объем распределения гидрофильных препаратов, таких как гентамицин, с небольшими объемами распределения.

D. Период полураспада

Различия между клиренсом и периодом полувыведения важны для определения основных механизмов воздействия болезненного состояния на распределение лекарств. Например, период полувыведения диазепама увеличивается с возрастом пациента. Когда клиренс связан с возрастом, выясняется, что клиренс этого препарата не меняется с возрастом. Увеличение периода полувыведения диазепама фактически является результатом изменения объема распределения с возрастом; метаболические процессы, ответственные за выведение препарата, довольно постоянны.

Фармакодинамические параметры

A. Максимальный эффект

Все фармакологические реакции должны иметь максимальный эффект (E _max ). Независимо от того, насколько высока концентрация лекарственного средства, будет достигнута точка, за которой дальнейшее увеличение реакции не будет достигнуто.

Если увеличение дозы у конкретного пациента не приводит к дальнейшему клиническому ответу, возможно, достигнут максимальный эффект. Признание максимального эффекта помогает избежать неэффективного увеличения дозы с сопутствующим риском токсичности.

B. Чувствительность

Чувствительность органа-мишени к концентрации лекарственного средства отражается концентрацией, необходимой для достижения 50% максимального эффекта, C ₅₀ . Сниженную чувствительность к лекарству можно обнаружить путем измерения концентраций лекарства, которые обычно связаны с терапевтическим ответом у пациента, который не ответил. Это может быть результатом аномальной физиологии — например, гиперкалиемия снижает чувствительность к дигоксину — или антагонизма лекарств — например, блокаторы кальциевых каналов ухудшают инотропный ответ на дигоксин.

Повышенная чувствительность к лекарственному средству обычно проявляется в виде преувеличенной реакции на малые или умеренные дозы. Фармакодинамический характер этой чувствительности может быть подтвержден путем измерения концентраций лекарственного средства, которые являются низкими по сравнению с наблюдаемым эффектом.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ИЗМЕРЕНИЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Зазор

Клиренс — единственный наиболее важный фактор, определяющий концентрацию наркотиков. Интерпретация измерений концентраций лекарственного средства зависит от четкого понимания трех факторов, которые могут влиять на клиренс: дозы, кровотока в органах и внутренней функции печени или почек.Каждый из этих факторов следует учитывать при интерпретации клиренса, рассчитанного на основе измерения концентрации лекарственного средства.

Также следует признать, что изменения в связывании с белками могут привести к тому, что неосторожные люди могут поверить в изменение клиренса, хотя фактически выведение лекарственного средства не изменяется (см. Вставку: Связывание с белками плазмы: это важно?). Факторы, влияющие на связывание с белками, включают следующие:

1. Концентрация альбумина: Лекарства, такие как фенитоин, салицилаты и дизопирамид, сильно связаны с альбумином плазмы.Уровни альбумина низкие при многих болезненных состояниях, что приводит к снижению общей концентрации лекарственного средства.

2. Alpha ₁ Концентрация кислотного гликопротеина: a ₁ -Кислый гликопротеин является важным связывающим белком с сайтами связывания для таких лекарственных препаратов, как хинидин, лидокаин и пропранолол. Он увеличивается при острых воспалительных заболеваниях и вызывает серьезные изменения общей концентрации этих препаратов в плазме, даже если выведение препарата не изменяется.

3. Связывание с белками с ограниченной емкостью: Связывание лекарств с белками плазмы ограничено по способности. Терапевтические концентрации салицилатов и преднизолона показывают зависимое от концентрации связывание с белками. Поскольку концентрация несвязанного лекарственного средства определяется скоростью дозирования и клиренсом — который не изменяется в случае этих лекарств с низкой степенью экстракции — связыванием с белком, — увеличение скорости дозирования вызовет соответствующие изменения в фармакодинамически важной несвязанной концентрации. Напротив, общая концентрация лекарственного средства будет увеличиваться медленнее, чем можно было бы предположить по скорости дозирования, поскольку связывание с белком приближается к насыщению при более высоких концентрациях.

4. Связывание с эритроцитами: Лекарства, такие как циклоспорин и такролимус, интенсивно связываются внутри эритроцитов. Обычно измеряются концентрации в цельной крови, и они примерно в 50 раз превышают концентрацию в плазме. Снижение концентрации эритроцитов (отраженное в гематокрите) приведет к падению концентрации цельной крови без изменения фармакологически активных концентраций. Стандартизация концентраций до стандартного гематокрита помогает интерпретировать зависимость «концентрация-эффект».

История дозирования

Точная история дозирования важна, если нужно получить максимальное значение при измерении концентрации лекарственного средства. Фактически, если история дозирования неизвестна или неполна, измерение концентрации лекарства теряет всякую прогностическую ценность.

Сроки отбора проб для измерения концентрации

Информация о скорости и степени абсорбции препарата у конкретного пациента редко имеет большое клиническое значение. Абсорбция обычно происходит в течение первых 2 часов после приема дозы препарата и варьируется в зависимости от приема пищи, позы и активности.Поэтому важно не брать кровь до полного всасывания (примерно через 2 часа после перорального приема). Попытки измерить пиковые концентрации сразу после перорального приема обычно безуспешны и ставят под угрозу достоверность измерения, поскольку нельзя быть уверенным в том, что всасывание полное.

Некоторым лекарствам, таким как дигоксин и литий, требуется несколько часов для распределения в тканях. Образцы дигоксина следует брать как минимум через 6 часов после последней дозы, а литий — непосредственно перед следующей дозой (обычно через 24 часа после последней дозы).Аминогликозиды распределяются довольно быстро, но все же разумно подождать 1 час после введения дозы, прежде чем брать образец.

Связывание с белками плазмы: это важно?

Связывание с белками плазмы часто упоминается как фактор, играющий роль в фармакокинетике, фармакодинамике и лекарственных взаимодействиях. Однако нет клинически значимых примеров изменений в распределении лекарств или эффектов, которые можно однозначно отнести к изменениям связывания с белками плазмы (Benet & Hoener, 2002).Идея о том, что если лекарство вытесняется из белков плазмы, это увеличивает концентрацию несвязанного лекарства и усиливает действие лекарства и, возможно, вызывает токсичность, кажется простым и очевидным механизмом. К сожалению, эта простая теория, подходящая для пробирки, не работает в организме, который представляет собой открытую систему, способную удалять несвязанное лекарство.

Во-первых, кажущееся резкое изменение несвязанной фракции с 1% до 10% высвобождает менее 5% от общего количества лекарства в организме в несвязанный пул, потому что менее одной трети лекарства в организме связано с плазмой. белки даже в самых крайних случаях, например, варфарин.Лекарственное средство, вытесненное из белка плазмы, конечно же, будет распределяться по всему объему распределения, так что увеличение количества несвязанного лекарственного средства в организме на 5% дает не более 5% увеличение фармакологически активного несвязанного лекарственного средства в месте действия.

Во-вторых, когда количество несвязанного лекарственного средства в плазме увеличивается, скорость выведения увеличивается (если несвязанный клиренс не изменяется), и после четырех периодов полураспада несвязанная концентрация возвращается к своему предыдущему стационарному значению.Когда были изучены лекарственные взаимодействия, связанные со смещением связывания белка и клинически важными эффектами, было обнаружено, что замещающее лекарство также является ингибитором клиренса, и именно изменение клиренса несвязанного лекарственного средства является релевантным. механизм, объясняющий взаимодействие.

Клиническая важность связывания с белками плазмы заключается только в помощи в интерпретации измеренных концентраций лекарственного средства. Когда белки плазмы ниже нормы, общие концентрации лекарственного средства будут ниже, но несвязанные концентрации не будут затронуты.

Клиренс легко оценить по скорости дозирования и средней постоянной концентрации. Образцы крови должны быть соответствующим образом рассчитаны по времени для оценки установившейся концентрации. При приближении к устойчивому состоянию (по крайней мере, три периода полураспада постоянного дозирования) образец, полученный около середины интервала дозирования, обычно будет близок к средней стационарной концентрации.

Первоначальные прогнозы объема распределения и оформления

А.Объем обращения

Объем распределения обычно рассчитывается для конкретного пациента, используя массу тела (масса тела 70 кг принимается для значений в таблице 3–1 ). Если пациент страдает ожирением, объемы препаратов, которые плохо проникают в жир (например, гентамицин, дигоксин, такролимус, гемцитабин), следует рассчитывать на основе обезжиренной массы (FFM), как показано ниже. Общая масса тела (WT) в килограммах, а рост (HTM) в метрах:

Пациенты с отеком, асцитом или плевральным выпотом распределяют аминогликозидные антибиотики (например, гентамицин) в большем объеме, чем это прогнозируется по массе тела.У таких пациентов вес следует скорректировать следующим образом: вычтите оценку веса скопления избыточной жидкости из измеренного веса. Используйте полученную «нормальную» массу тела для расчета нормального объема распределения. Наконец, этот нормальный объем следует увеличить на 1 л на каждый расчетный килограмм избыточной жидкости. Эта коррекция важна из-за относительно небольших объемов распределения этих водорастворимых препаратов.

B. Распродажа

Лекарства, выводимые почечным путем, часто требуют корректировки клиренса пропорционально функции почек.Это можно удобно оценить по клиренсу креатинина, рассчитанному на основе однократного измерения креатинина в сыворотке и прогнозируемой скорости продукции креатинина.

Прогнозируемая скорость производства креатинина у женщин составляет 85% от расчетного значения, потому что у них меньшая мышечная масса на килограмм, и именно мышечная масса определяет выработку креатинина. Мышечная масса как часть массы тела уменьшается с возрастом, поэтому возраст фигурирует в уравнении Кокрофта-Голта. ^*

Снижение функции почек с возрастом не зависит от снижения выработки креатинина.Из-за сложности получения полных сборов мочи рассчитанный таким образом клиренс креатинина по крайней мере так же надежен, как оценки, основанные на сборах мочи. Для пациентов с ожирением следует учитывать массу без жира (уравнение [14]), а не общую массу тела, и следует делать поправку на мышечное истощение у тяжелобольных пациентов.

Пересмотр индивидуальных оценок объема распределения и оформления

Основанный на здравом смысле подход к интерпретации концентраций лекарств сравнивает прогнозы фармакокинетических параметров и ожидаемых концентраций с измеренными значениями.Если измеренные концентрации отличаются более чем на 20% от прогнозируемых значений, пересмотренные оценки V или CL для этого пациента должны быть рассчитаны с использованием уравнения (1) или уравнения (2). Если рассчитанное изменение больше чем 100% -ное увеличение или 50% -ное уменьшение либо V, либо CL, предположения, сделанные в отношении времени отбора пробы и истории дозирования, должны быть критически изучены.

Например, если пациент принимает 0,25 мг дигоксина в день, врач может ожидать, что концентрация дигоксина будет около 1 нг / мл.Это основано на типичных значениях биодоступности 70% и общего клиренса около 7 л / ч (CL _{почечный} 4 л / ч, CL _{непочечный} 3 л / ч). Если у пациента сердечная недостаточность, непочечный (печеночный) клиренс может быть уменьшен вдвое из-за печеночного застоя и гипоксии, поэтому ожидаемый клиренс составит 5,5 л / ч. Ожидается, что концентрация будет около 1,3 нг / мл. Предположим, что фактически измеренная концентрация составляет 2 нг / мл. Здравый смысл предлагает уменьшить вдвое суточную дозу для достижения целевой концентрации 1 нг / мл.Этот подход подразумевает уточненный зазор 3,5 л / ч. Меньший клиренс по сравнению с ожидаемым значением 5,5 л / ч может отражать дополнительное нарушение функции почек из-за сердечной недостаточности.

Этот метод часто вводит в заблуждение, если не достигается устойчивое состояние. По крайней мере, неделя регулярного приема (четыре периода полураспада) должна пройти, прежде чем неявный метод станет надежным.

ССЫЛКИ

Benet LZ, Hoener B: Изменения связывания с белками плазмы не имеют большого клинического значения.Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 115.

Holford NHG: Фармакокинетические и фармакодинамические принципы, 2013. http://holford.fmhs.auckland.ac.nz/teaching/pharmacometrics/advanced.php .

Holford NHG: Вмешательство в целевую концентрацию: за пределами 2000 года. Br J Clin Pharmacol 1999: 48: 9.

Holford NHG, Sheiner LB: Понимание зависимости доза-эффект. Clin Pharmacokinet 1981; 6: 429.

Holford N, Heo YA, Anderson B: Фармакокинетический стандарт для младенцев и взрослых.J Pharm Sci 2013; 102: 2941.

ОТВЕТ НА ПРАКТИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Шестьдесят семь процентов от общего стандартного клиренса дигоксина приходится на почки, поэтому стандартный почечный клиренс составляет 0,67 × 9 л / ч = 6 л / ч / 70 кг с клиренсом креатинина 100 мл / мин и непочечным клиренсом (1-0,67). × 9 л / ч = 3 л / ч / 70 кг (стандартные фармакокинетические параметры см. В таблице ). Ее прогнозируемый клиренс креатинина составляет 22 мл / мин (Кокрофт и Голт), поэтому для дигоксина почечный клиренс составляет 6 × 22/100 × 60/70 = 1.1 л / ч, непочечный клиренс 2,7 × 60/70 = 2,6 л / ч, а общий клиренс 3,7 л / ч. Мощность парентеральной поддерживающей дозы составляет 2 мкг / л × 3,7 л / ч = 7,4 мкг / ч. Для перорального приема один раз в день с биодоступностью 0,7 потребуется дневная поддерживающая доза 7,4 / 0,7 × 24 = 254 мкг / день. Практическая доза составляет одну таблетку 250 мкг в день.

_____________

^* Уравнение Кокрофта-Голта приведено в , глава 60, .

Взаимодействие с другими людьми .

No related posts.